Chorea Huntington

Classificação de acordo com CID-10
G10
Doença de Huntington Chorea chronica progressiva hereditaria
F02.2 * Demência na doença de Huntington
CID-10 online (OMS versão 2019)
A herança autossômica dominante

A doença de Huntington , também conhecida como coreia de Huntington ou doença de Huntington referida (nome antigo: coreia , coreia grande , coreia maior ), é uma doença hereditária incurável do cérebro , que "é tipicamente caracterizada por movimentos involuntários e descoordenados juntamente com tônus ​​muscular frouxo . " Muitas vezes é com a abreviatura de DH o que é a doença de Huntington em inglês .

Os sofredores sofrem com a destruição progressiva de uma área do cérebro que é importante para o controle muscular e o funcionamento mental básico, o corpo estriado . Lá, as células cerebrais são destruídas por uma proteína defeituosa que é formada como resultado de um defeito no chamado gene de Huntington . Os sintomas externos da doença incluem distúrbios da vida emocional, controle muscular, incluindo expressões faciais (o que pode dar à pessoa afetada a impressão de que a doença está muito mais avançada do que realmente é) e, finalmente, o funcionamento do cérebro como um todo ( na demência em estágio final ).

A doença de Huntington é uma doença autossômica - predominantemente hereditária, neurodegenerativa que geralmente leva aos primeiros sintomas da doença - distúrbios do movimento e sintomas psicológicos - por volta dos 40 anos de idade. A doença é sempre grave e leva à morte em média 15 anos após os primeiros sintomas. Com algumas exceções, todos os portadores de traços adoecem mais cedo ou mais tarde ( penetração completa ). Desde 1993, o alelo que causa a doença foi encontrado no braço curto do quarto cromossomo ( locus do gene p16.3), mesmo em bebês nascituros por amniocentese ou biópsia de vilo coriônica .

origem do nome

A primeira página da publicação de George Huntington

A coréia de Huntington (do grego χορεία coreia "dança, dança") foi descrita em detalhes em 1872 pelo médico nova-iorquino George Huntington . Ele descreveu uma tríade clínica que foi válida por muito tempo:

  • hereditário (natureza hereditária)
  • anormalidades psiquiátricas e tendências suicidas (insanidade e suicídio)
  • sintomas graves apenas na vida adulta

O último critério mais tarde revelou-se errado. Huntington assumiu inicialmente que a propagação de Huntington em Long Iceland ( Estados Unidos ) era limitada. Na verdade, a doença já era encontrada em todo o mundo naquela época. O nome alemão é dança de São Vito hereditária . O nome Dança de São Vito (especialmente Grande Dança de São Vito ), atestado desde o século XVI, tem a sua origem no facto de o São Vito ( Vitus ) ser invocado como ajudante . Não se sabe por que esse santo foi invocado. Talvez o nome fosse dança de São Vito no século 15 ou 16, quando o Dia de São Vito (15 de junho) em Estrasburgo e em outros lugares, pessoas em grande número da " Tanzwut " foram levadas.

Enquanto isso, em todos os círculos médicos e outros profissionais, o termo é doença de Huntington (em inglês e coréia de Huntington ) comum. Um dos outros nomes é coreia progressiva crônica (latim chorea chronica progressiva hereditaria ).

Epidemiologia

A doença de Huntington é uma das doenças cerebrais hereditárias mais comuns. Uma meta-análise publicada em 2012 indica uma prevalência média de 2,71: 100.000. Os estudos avaliados mostraram uma prevalência de 5,7: 100.000 para Europa, América do Norte e Austrália, enquanto é de apenas 0,40: 100.000 na Ásia. No entanto, a prevalência varia consideravelmente de país para país. Na Finlândia, por exemplo, é 2,12: 100.000 mais baixo do que no resto da Europa. Na Alemanha, existem oficialmente cerca de 10.000 pessoas afetadas (em 2014). Em populações individuais, por exemplo na Tasmânia e na região de Zulia na Venezuela, a prevalência é muito maior, o que pode ser parcialmente atribuído a indivíduos que imigraram da Europa e que herdaram o gene ( efeito fundador ). Em contraste, prevalências muito baixas são encontradas na África Subsaariana e também entre afro-americanos e, por exemplo, no Japão, onde a prevalência é inferior a 1: 100.000. A taxa média de novas doenças ( incidência ) é de 4: 1.000.000. Homens e mulheres são igualmente afetados.

Fisiopatologia

genética

A doença de Huntington é uma doença hereditária autossômica dominante . Isso significa que a descendência de uma pessoa afetada também é afetada com uma probabilidade de pelo menos 50% - dependendo se o pai com doença fenotípica tem um ou dois alelos mutados (dois alelos mutados (homozigosidade) = 100% de probabilidade de uma doença no prole). Se ambos os pais estão doentes e são heterozigotos, a probabilidade de o filho adoecer é de 75%. Não há saltos de geração, homens e mulheres são igualmente afetados. Diferentemente disso, cerca de 5 a 10 por cento dos pacientes apresentam uma nova mutação. A proteína que causa a doença é chamada de huntingtina , e o gene que a codifica está no braço curto do cromossomo 4 (locus gênico p16.3). A doença de Huntington é uma doença trinucleotídica : na população normal representativa, o tripleto básico CAG é repetido cerca de 16 a 20 vezes, em pessoas doentes 36 a 250 vezes. Em uma repetição de 27 a 35, há um pequeno aumento sem o desenvolvimento da doença. Em pessoas com um número de 36 a 39 repetições CAG (repetições triplas), há uma exceção para a penetrância completa da doença, ou seja, nem todas as pessoas deste genótipo desenvolvem a doença, e nenhuma previsão definitiva é possível mesmo após um teste genético teste. Quanto mais frequentemente ocorre essa repetição, mais cedo a doença ocorre (em média) ( efeito de antecipação ). A doença de Huntington juvenil se manifesta em mais de 60 trigêmeos CAG. Foi descrito um surto no quarto ano de vida.

Em uma porcentagem muito pequena das pessoas afetadas, uma análise de pedigree não consegue encontrar um parente de sangue com doença de Huntington de quem eles possam ter herdado. Nestes casos raros, é uma nova mutação, um aumento no número de repetições CAG, em que o limite de cerca de 36 é ultrapassado. Normalmente, um dos pais de uma pessoa afetada com uma nova mutação já tem um número de 30 a 35 repetições (pré-mutação). Quando herdado do pai, o número de trigêmeos CAG aumenta com mais frequência do que quando herdado da mãe ( fenômeno de impressão ). Isso é causado principalmente pelo chamado deslizamento (um deslizamento da DNA polimerase durante a replicação ) ou (menos provável, mas pelo menos possível) por um crossing-over não recíproco (assimétrico) .

Biologia molecular

O mRNA resultante do tripleto CAG codifica o aminoácido glutamina . A huntingtina mutada tem mais do que o número normal de resíduos de glutamina consecutivos. É possível que se trate de uma "mutação de ganho de função", o que significa que a função normal da proteína HD poderia ser preservada, mas também tem outras propriedades - tóxicas. Uma alta expressão de huntingtina leva a depósitos intracelulares semelhantes à amilóide (inclusões) de huntingtina mutada, que são promovidos pela proteína ativadora de ARF GTPase1, provavelmente também porque a quebra da proteína mutada pelo proteassoma não funciona mais adequadamente. Por outro lado, alguns grupos de trabalho também mostraram toxicidade da Huntingtina mutada livre, de modo que os agregados de Huntington podem ser vistos como proteção. As células afetadas têm um metabolismo da glicose alterado. Isso leva a um aumento da sensibilidade ao estresse oxidativo e ao neurotransmissor excitatório glutamato . Essas células são particularmente ricas em receptores de glutamato e têm muitas conexões glutamatérgicas profundas. No entanto, só pode ser explicado de forma insatisfatória porque a toxicidade só é detectável nas áreas descritas, embora a huntingtina seja formada em todas as células nucleadas.

A função fisiológica da huntingtina não é totalmente compreendida. Existem evidências de que desempenha um papel importante no transporte intracelular de vesículas e organelas .

Neuroanatomia e Fisiologia

Na doença de Huntington, v. uma. os neurônios do caminho indireto do estriado ao globo pálido.

O putâmen , que faz parte do corpo estriado nos gânglios da base e pode influenciar o globo pálido medial (interna) por uma via direta e indireta, é particularmente afetado .

O indireto neutraliza o caminho direto. O efeito inibidor geral da via indireta é obtido em pessoas saudáveis ​​por meio das seguintes estações: As partes do corpo estriado que inibem o movimento, por sua vez, inibem o globo pálido lateral (externa). Isso agora reduz seu efeito inibitório no núcleo subtalâmico , o que aumenta sua atividade. Como o núcleo subtalâmico possui eferentes glutamatérgicos para o globo pálido medial, ele promove seu efeito inibitório sobre o tálamo.

Em pessoas com doença de Huntington , os neurônios GABA / encefalina -érgicos degeneram principalmente . ou seja, o início do caminho indireto é destruído. Como resultado, o globo pálido medial é menos inibido pela via direta do que em pessoas saudáveis. Uma vez que o próprio globo pálido medial normalmente inibe o tálamo , agora é menos inibido, isto é, ativado (= desinibição). A consequência é a superexcitação do tálamo e do córtex .

Como as conexões indiretas geralmente são destruídas primeiro no curso da doença, a superativação com movimentos excessivos está em primeiro plano no início da doença. No curso posterior, as conexões diretas também são perdidas, e uma falta de exercício ( acinesia ) e rigidez ( rigor ) dominam.

Quadro clínico

curso

Os primeiros sintomas da doença geralmente aparecem entre 30 e 40 anos. Os sintomas foram relatados entre as idades de três e 75 anos. Pacientes com início precoce da doença geralmente apresentam doenças mais graves. Os problemas de saúde mental geralmente precedem os distúrbios do movimento em vários anos. Os distúrbios do movimento geralmente começam com hipercinesia (movimentos indesejados) com redução do tônus ​​muscular . Posteriormente, é mais provável que apareçam hipocinesia ( estilo de vida sedentário ) e aumento do tônus ​​muscular. Uma forma em que o estilo de vida sedentário está em primeiro plano desde o início é chamada de variante Westphal, em homenagem a Carl Westphal, e ocorre com mais frequência no início precoce da doença. A doença de Huntington geralmente progride por até 30 anos conforme a necessidade de cuidados aumenta. A caquexia (emagrecimento patológico) geralmente ocorre devido à dificuldade em comer (distúrbios de deglutição) e ao aumento constante do consumo de energia . A maioria dos pacientes morre dentro de 15 anos após o início da doença. A progressão da doença pode ser acelerada pelo estresse, ao contrário, condições de vida favoráveis ​​com uma ativação adequada ao sofrimento influenciam positivamente no curso da doença.

Queixas psicológicas e sintomas psiquiátricos

Os primeiros sintomas de mudança psicológica geralmente incluem distúrbios de afeto e impulso. Eles também podem preceder os distúrbios do movimento. Mais tarde, podem ocorrer comportamentos descuidados e impulsivos e desinibição nas relações interpessoais. Devido ao controle inadequado dos músculos (por exemplo, do rosto com caretas), pode surgir a falsa impressão de uma perda de personalidade já avançada, o que pode causar resignação e depressão no paciente . Isso pode levar a um comportamento suicida, especialmente nos estágios iniciais da doença. Perturbações no processamento da informação visual também ocorrem no início. B. leva ao fato de que os doentes em particular expressões faciais críticas de seus semelhantes - tais. B. Aborrecimento - não ser capaz de perceber adequadamente e, portanto, não ser capaz de reagir adequadamente. Nos estágios iniciais, deficiências leves de habilidades intelectuais e distúrbios de memória costumam passar despercebidas. Nos estágios finais da doença, os pacientes desenvolvem demência subcortical , ou seja, ou seja, eles perdem suas habilidades cognitivas . Existem distúrbios na capacidade de lembrar, associados à desorientação e ao empobrecimento da linguagem . Alguns pacientes desenvolvem delírios que os levam a serem tratados em clínicas psiquiátricas (curso psicologicamente estressado).

Distúrbios de movimento

A coreia geralmente começa com uma inquietação inicial quase imperceptível de movimento dos braços e pernas, rosto e, posteriormente, cabeça e tronco. Essa inquietação pode evoluir para uma violenta hipercinesia coreica. Estes são movimentos involuntários repentinos de vários músculos que interrompem os movimentos voluntários. Os afetados primeiro tentam esconder os movimentos do coral, incorporando-os em sequências arbitrárias de movimentos, por ex. B. acariciar seu cabelo após um movimento de disparo de seu braço. Cada vez mais, porém, os movimentos musculares ficam fora de controle. Quando a doença está completa, há caretas repentinas e movimentos de arremesso ( coreia ) dos braços e pernas. Falar e engolir tornam-se cada vez mais difíceis ( disartria e disfagia ). Normalmente, essas hipercinesias começam nas partes das extremidades distantes do tronco (nas mãos) e na face, a boca é bem aberta, a língua é esticada e imediatamente retirada ("língua camaleônica"). No curso posterior, as extremidades próximas ao tronco também são afetadas. Quando o reflexo dos isquiotibiais é acionado, o joelho permanece estendido (fenômeno de Gordon). A inquietação de movimento aumenta sob estresse emocional e físico. Embora os movimentos descontrolados parem durante o sono , eles tendem a aumentar quando você está cansado . As hipercinesias inicialmente coreicas mudam para coreoatetose ou distonia conforme a doença progride , em que os membros permanecem em uma deformidade às vezes dolorosa por minutos a horas conforme a tensão muscular (tônus ​​muscular) aumenta. Em vez de fazer uma careta, pode ocorrer uma anartria , i. Ou seja, pode haver uma incapacidade total para realizar os movimentos da fala e o paciente não conseguir mais reagir por meio de expressões faciais , gestos e linguagem . A deglutição está se tornando cada vez mais difícil para o paciente e pode levar a complicações com risco de vida, especialmente porque os pacientes têm gasto energético aumentado devido à hipercinesia. No estágio final da doença, pode aumentar em mais de cinco vezes a taxa metabólica basal normal, de modo que o fornecimento adequado só é possível com nutrição parenteral suplementar .

Independentemente da coreia, as pessoas com doença de Huntington apresentam falta de persistência motora, ou seja, tônus ​​muscular instável. Isso também é conhecido como aperto de leiteira em inglês . Essa descontinuidade no tônus ​​muscular é mais adequada para diagnosticar a progressão da doença do que a coreia, porque, ao contrário da coreia, ela aumenta continuamente ao longo do curso da doença.

Diagnóstico

O diagnóstico geralmente pode ser feito clinicamente com base nos sintomas. Outras opções são ressonância magnética ou tomografia computadorizada . Eles mostram atrofia do corpo estriado e, especialmente, do núcleo caudado . Essa atrofia leva ao aumento dos ventrículos laterais . O 18 FDG - PET mostra uma perturbação do metabolismo da glicose no corpo estriado . Um possível diagnóstico diferencial é CJD (doença de Creutzfeldt-Jakob) e vCJD (variante CJD). Também existe a opção de confirmação do diagnóstico por meio de análise genética. Antes mesmo do aparecimento dos primeiros sintomas, uma análise de DNA pode ser realizada em um instituto de genética humana, no caso de bebês em gestação, como parte de um exame de líquido amniótico .

Problemas éticos no diagnóstico genético humano

Agora é possível, muito antes que quaisquer sintomas apareçam em pessoas de famílias afetadas, determinar claramente se elas têm ou não o defeito genético que leva à doença de Huntington e quantas repetições da sequência CAG estão presentes. Para filhos de pais afetados, cuja análise de DNA não está disponível, a probabilidade de ocorrência da doença é de 50%. Você definitivamente ou nunca terá a doença.

A decisão sobre se esse diagnóstico é desejado pode ser feita após informações abrangentes. Uma análise de DNA é especialmente útil antes de um parto planejado. Esse diagnóstico também fornece informações sobre outros parentes de sangue. Com um diagnóstico positivo em um neto de uma pessoa afetada, também ficaria claro que o pai correspondente é afetado, mesmo que ele ou ela ainda não tenha nenhum sintoma.

Diagnóstico diferencial

Devem ser distinguidas a síndrome semelhante à doença de Huntington e a acantocitose de Huntington .

terapia

Não há terapia conhecida que cure a doença ou a interrompa permanentemente. Diferentes vitaminas e suplementos dietéticos são usados ​​com vários graus de sucesso para proteger as células do estresse oxidativo e, assim, retardar o curso da doença. A droga riluzol reduz a liberação de glutamato e retarda o processo. Estudos indicam que a estimulação cerebral profunda palidal (DBS) também parece ter efeitos positivos, particularmente nos sintomas motores. O curso da doença não pode ser interrompido pela estimulação, mas os acometidos relatam aumento na qualidade de vida, pois são menos dependentes de ajuda externa e podem continuar participando ativamente da vida social. Estudos pré-clínicos também sugerem melhorias em outros sintomas não motores, como cognição e humor. Estudos adicionais foram e estão sendo realizados para investigar os resultados positivos vistos até agora em pacientes individuais. Todas as terapias são acompanhadas por fisioterapia, terapia ocupacional e fonoaudiologia para melhorar a mobilidade, fala e deglutição. Paralelamente, o paciente e seus familiares devem receber tratamento psiquiátrico ou, no caso de transtornos psiquiátricos, tratamento psiquiátrico. A dieta deve levar em consideração o aumento das necessidades de energia do paciente, as dificuldades de deglutição e o aumento das necessidades de açúcar. Os sintomas individuais também podem ser tratados conforme necessário.

Tratamento de distúrbios do movimento

A seguir, contra a hipercinesia, a tetrabenazina e também a dopamina - os antagonistas costumam ser tiaprida ou sulpirida . No entanto, estudos clínicos mostram que tomar tetrabenazina pode agravar a depressão e tendências suicidas. Além disso, a tetrabenazina agravou as síndromes extrapiramidais em algumas pessoas .

Quando o rigor se instala , agonistas da dopamina ou L-Dopa são usados, mas podem exacerbar a hipercinesia. Portanto, a terapia medicamentosa geralmente só é iniciada quando os distúrbios do movimento prejudicam gravemente a vida cotidiana do paciente. A estimulação cerebral profunda (DBS) tem um efeito positivo nos sintomas coreicos, que são difíceis de tratar com medicamentos, se bem tolerados. A influência na distonia e outros distúrbios do movimento está sendo testada em um estudo clínico internacional.

Tratamento de sintomas mentais

Neurolépticos atípicos são usados ​​para sintomas psicóticos e antidepressivos do grupo SSRI são usados ​​para sintomas depressivos . Os benzodiazepínicos podem ser usados para a insônia e a ansiedade .

Tratamento neuroprotetor

Existem estudos que sugerem um efeito neuroprotetor da gabapentina em pacientes com doença de Huntington. O objetivo dessa droga é reduzir a excitotoxicidade do glutamato na célula nervosa.

A pridopidina (anteriormente Huntexil ou ACR16) é um estabilizador de dopamina que atua através dos receptores de dopamina tipo II. Em vários estudos concluídos durante um período de observação de até 26 semanas, a pridopidina não foi eficaz no tratamento da doença de Huntington. Em dezembro de 2020, novos dados foram publicados durante um período de observação mais longo. Os pacientes que foram tratados com pridopidina por 52 semanas apresentaram um curso significativamente melhor na escala TFC (Capacidade Funcional Total). Um estudo de fase 3 correspondente ("PROOF-HD") com mais de 60 centros participantes foi iniciado e também terá início na Itália, Alemanha e Áustria em 2021.

Pesquisa Atual / Redução de Huntingtina

Mesmo que nenhuma terapia causal seja conhecida que cure ou retarde a doença, pesquisas estão sendo realizadas para influenciar os fatores desencadeantes. A chamada redução da huntingtina é atualmente considerada "O Santo Graal" . Com a ajuda de várias abordagens, são feitas tentativas para reduzir a produção dessa proteína, e espera-se que isso reduza os sintomas ou retarde a progressão da doença. Embora essa relação já tenha sido demonstrada com sucesso em estudos pré-clínicos, esse efeito não foi confirmado em humanos.

Uma seleção (novembro de 2020):

  1. Tominersen , também conhecido como IONIS-HTTRx e RG6042 ( Hoffmann-La Roche ): Uma droga de RNA antisense administrada regularmente por via intratecal . Supõe-se que reduza a formação de huntingtina, mas não faz distinção entre huntingtina mutada e "selvagem" (saudável). Os estudos de fase 1 e fase 2 foram concluídos com sucesso e, além da segurança do medicamento, também foram capazes de mostrar a redução desejada na proteína huntingtina. Se essa redução também leva ao esperado abrandamento da doença, está sendo investigado em um estudo mundial de fase 3 com cerca de 900 pacientes. (GERAÇÃO HD1)
  2. Como Tominersen, WVE-120101 / WVE-120102 ( Wave Life Sciences ) é uma droga de RNA antisense que também é administrada por via intratecal. Em contraste com o tominersen, essas substâncias agem seletivamente e têm como objetivo apenas reduzir as variantes mutadas da huntingtina. Atualmente na fase 1/2 (PRECISION-HD1, PRECISION-HD2)
  3. AMT-130 ( uniQure ) é uma terapia genética realizada uma vez com uma operação no cérebro. Os primeiros dois pacientes foram tratados em um estudo de fase I / II em junho de 2020.
  4. Drogas em forma de comprimido também estão sendo pesquisadas, como o PTC518 da PTC Therapeutics . A segurança do ingrediente ativo está sendo revisada em um estudo de fase 1.
  5. O Branaplam é um medicamento experimental em forma de comprimido que a Novartis está desenvolvendo para tratar a atrofia muscular espinhal . Em estudos de fase 2 em andamento, a redução na huntingtina mutada foi observada como um efeito colateral.

Veja também

leitura adicional

Links da web

Evidência individual

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