Homocistinúria

Classificação de acordo com CID-10
E72.1 Homocistinúria
CID-10 online (OMS versão 2019)

A homocistinúria é um erro inato relativamente raro do metabolismo dos aminoácidos . A causa mais comum é um autossómico - recessiva defeito herdado no cistationina β-sintase . Se essa enzima falhar, a via de síntese da cisteína a partir da metionina é interrompida, o que leva ao acúmulo de homocisteína no plasma sanguíneo e homocistina na urina .

distribuição

A homocistinúria é uma doença rara com uma taxa de incidência mundial de cerca de 1 em 300.000. Um aumento na incidência é encontrado na Irlanda, com uma taxa de 1 em 65.000 nascimentos. A doença parece ocorrer com ainda mais frequência na Alemanha, para a qual se presume uma prevalência de 1: 17.800 da variante clássica baseada na deficiência de cistationina β-sintase. Conseqüentemente, há um grande número de casos não descobertos, especialmente na população alemã. Na Alemanha, não há triagem neonatal para essa doença metabólica, como é o caso em alguns outros países industrializados. A doença é mais disseminada no mundo no Catar, com um caso de homozigose em 1.800 recém-nascidos.

causa raiz

Na maioria dos casos, a doença é causada por um defeito na cistationina-β-sintase (CβS) devido a uma mutação autossômica recessiva do gene correspondente no cromossomo 21 (21q22.3). Outros defeitos genéticos afetam a síntese do MTHFR e, mais raramente, o grupo dos genes da cobalamina MTRR (CB1E), MTR (CB1G), MMADHC (CB1D). Existem agora mais de 230 mutações conhecidas relacionadas a doenças. Diz respeito à perda de bases ( deleção ) ou adição de bases ( inserção ) no curso da fita de DNA .

Emergência de doença

A homocisteína ocorre em três formas diferentes no sangue. 80–90% dos indivíduos saudáveis ​​são obrigados a transportar proteínas como homocisteína. A fração livre consiste em homocisteína ligada à cisteína, bem como homocistina presente como um dímero, no qual dois aminoácidos de homocisteína estão ligados por uma ponte dissulfeto.

O nível de homocisteína no sangue e não a simples presença de uma mutação genética leva à expressão clinicamente relevante da doença. O aumento da concentração sanguínea de homocisteína danifica a parede interna dos vasos sanguíneos . O mecanismo exato ainda é desconhecido. Isso pode ser comprovado em homozigotos, mesmo na infância, como falta de expansão do vaso com aumento do fluxo. Como resultado, a arteriosclerose se instala muito cedo . Nos heterozigotos, o mecanismo é preservado como no saudável.

Sintomas

A homocistinúria pode causar vários sintomas em diferentes órgãos. Existem grandes diferenças na gravidade da doença: desde pacientes que apresentam quase todos os sintomas e complicações até pessoas que não apresentam sintomas clinicamente detectáveis. Após o nascimento, as crianças são normais, exceto pelos achados laboratoriais característicos. Os sintomas raramente ocorrem antes dos dois anos de idade. O sintoma mais comum é um prolapso do cristalino . Esse achado pode ser visto em 70% das crianças de dez anos não tratadas afetadas. Como sintoma inicial, o retardo psicomotor ocorre na maioria dos pacientes durante os primeiros dois anos de vida. Isso é irreversível. Frequentemente está associada à miopia . Da mesma forma, metade dos pacientes na infância tem osteoporose . Uma aparência característica semelhante à síndrome de Marfan com ossos tubulares alongados e dedos de aranha foi descrita em 30–60% . Cerca de metade dos pacientes desenvolverá uma doença psiquiátrica ao longo da vida. Cerca de um quinto sofre de epilepsia .

Trombembolias , doença arterial obstrutiva periférica , ataques cardíacos e derrames são decisivos em termos de expectativa de vida . Esses sintomas são baseados nos danos aos vasos causados ​​pelo aumento dos níveis de aminoácidos. Cerca de 30% sofrem um evento tromboembólico até os 20 anos. Cerca de metade até os 30 anos.

diagnóstico

Além dos sintomas clínicos, vários procedimentos laboratoriais estão disponíveis para confirmar o diagnóstico, dependendo da causa. Primeiramente, a homocisteína no sangue é determinada. A concentração de homocistina na urina pode ser determinada por métodos cromatográficos . O teste de cianeto-nitroprussiato freqüentemente fornece a primeira indicação de um aumento neste parâmetro . A detecção direta do defeito enzimático é realizada pelo cultivo de fibroblastos ou células âmnio ( diagnóstico pré-natal ). Outro método de detecção precoce desta doença é determinar a concentração de metionina no sangue, que, como a homocisteína, é formada pela via metabólica bloqueada e aumenta de acordo. A mutação MTHFR pode ser demonstrada usando sequenciamento baseado em PCR. Um nível elevado de homocisteína no sangue pode indicar a doença, mas também pode estar presente em pessoas sem mutação por razões nutricionais (dietas com baixo teor de B12 e baixo teor de ácido fólico).

terapia

O tratamento da forma mais comum desta doença consiste em contornar o bloqueio metabólico com uma dieta pobre em metionina e rica em cistina com o objetivo de reduzir a homocisteína e a metionina no sangue. Se a atividade da enzima defeituosa for ligeiramente reduzida, a terapia de substituição com vitamina B6 ( piridoxina ) - o cofator da cistationina sintetase - pode ser útil. Outros pacientes não respondem bem à vitamina B6. As formas raras são frequentemente caracterizadas por níveis normais ou baixos de metionina no sangue, de modo que não há dieta restritiva a esse respeito. Além da vitamina B6, o ácido fólico, a vitamina B12 e a betaína também podem ser usados ​​na terapia. Drogas anticoagulantes, como ácido acetilsalicílico, também são usadas para profilaxia de trombose . Com diagnóstico precoce e terapia consistente, o prognóstico é geralmente favorável.

Histórico médico

A homocisteinúria foi descrita pela primeira vez de forma independente por dois grupos de pesquisa diferentes na Irlanda do Norte e nos EUA em 1962 .

Links da web

Evidência individual

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