Bloqueadores beta

Os bloqueadores beta ou melhores bloqueadores do receptor beta , também bloqueadores do receptor beta , bloqueadores beta ou antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos , são uma série de drogas de ação semelhante que se combinam com os adrenoceptores beta no corpo , bloqueiam-nos e, portanto, o efeito do "hormônio do estresse" adrenalina e o Inibe o neurotransmissor norepinefrina (competitivamente) . Os efeitos mais importantes dos betabloqueadores são a redução da frequência cardíaca em repouso e da pressão arterial (arterial), razão pela qual são usados ​​na terapia medicamentosa de muitas doenças, especialmente a hipertensão eDoença arterial coronariana , bem como insuficiência cardíaca e arritmias de taquicardia.

Devido à eficácia bem documentada e à ampla disseminação de doenças para as quais os betabloqueadores são usados, eles estão entre os medicamentos mais frequentemente prescritos: em 2017, 2,19 bilhões de betabloqueadores com doses diárias definidas (DDD) foram prescritos na Alemanha . O ingrediente ativo mais conhecido e mais amplamente prescrito é o metoprolol (para 2017: 863,7 milhões de DDD; excluindo produtos combinados).

Em alguns esportes, o uso de β-bloqueadores sem indicação médica não é permitido; Eles estão na lista de doping como substâncias que melhoram o desempenho em disciplinas que requerem alta concentração e movimentos precisos .

história

Uma hipótese da existência de receptores inibidores e estimulantes no sistema nervoso simpático, que estava desenvolvendo ainda mais a teoria da cadeia lateral de Paul Ehrlich , foi formulada por John N. Langley já em 1905 . A exatidão dessa hipótese foi provada experimentalmente em 1906 por George Barger e Henry H. Dale . Um conceito desenvolvido por Raymond P. Ahlquist em 1948 para subdividir os adrenoceptores em receptores simpáticos alfa e beta-adrenérgicos não foi reconhecido por mais de 10 anos. Mas em 1958 CE Powell e Slater deram continuidade a essa tese porque queriam substituir a isoprenalina então líder de mercado . Eles tentaram desenvolver um broncodilatador de ação longa e específica , em que a dicloroisoprenalina (DCI) foi desenvolvida com base na isoprenalina. Este foi o primeiro substrato a bloquear especificamente os receptores β. No entanto, o real potencial da DCI só foi reconhecido por James Whyte Black , que, enquanto procurava um medicamento para tratar a angina de peito, lançou outro protótipo de pronethalol como o primeiro bloqueador do receptor β-adrenérgico em 1962 . Estudos em animais mostraram que isso é cancerígeno. Por causa disso, foi substituído pelo propranolol em 1964. Os sucessores em 1966 foram Alprenolol da Astra AB e Oxprenolol da Ciba AG .

Em 1967, Lands desenvolveu o conceito dos receptores β 1 e β 2 . Ele dividiu a população de β-receptores definida por Ahlquist em dois grupos separados com diferentes efeitos: os β 1 -receptores são cardiospecíficos, os β 2 -receptores broncoespecíficos. Ele conseguiu provar essa hipótese um pouco mais tarde, por meio de experimentos com Practolol e Salbutamol . Agora começou a busca por substâncias que não mostrassem a insuficiência cardíaca como efeito indesejável da droga. Eles não queriam substratos com apenas um efeito de bloqueio β 1 , mas sim dualísticos (os chamados agonistas parciais).

No final dos anos 1960, Sotalol e Pindolol foram descobertos ao lado do Practolol ; Em 1973 foi lançado o timolol . Na Alemanha, esmolol ( Brevibloc® , 1991), metoprolol (Beloc®, 1976), tertatolol (Prenalex®, 1991) e carvedilol (Dilatrend®, 1992) também foram aprovados e introduzidos como β-bloqueadores .

Ingredientes ativos, estrutura química e classificação

Alguns beta bloqueadores β 1- seletivos (sem especificar a estereoquímica)
Alguns beta bloqueadores não seletivos (sem especificar a estereoquímica)

Estruturalmente, os beta-bloqueadores são éteres fenólicos de dióis vicinais .

Os subtipos p 1 e β 2 de o β-adrenoceptores são decisivas para a eficácia dos bloqueadores beta . Os vários ingredientes ativos diferem em sua afinidade por esses receptores. O primeiro betabloqueador, o propranolol , foi desenvolvido na década de 1960. Isso tem aproximadamente o mesmo efeito em ambos os tipos de receptor e, portanto, é referido como um bloqueador beta não seletivo . Como resultado, beta-bloqueadores mais seletivos foram desenvolvidos, uma vez que o bloqueio do β 1 -adrenoceptor é particularmente desejável. Um medicamento que bloqueia apenas o adrenoceptor β 1 não está disponível. No entanto, os ingredientes ativos como o metoprolol ou, em uma forma ainda mais pronunciada, o bisoprolol têm um efeito mais forte no subtipo β 1 e são, portanto, referidos como bloqueadores beta seletivos ou cardiosseletivos .

Em contraste com os bloqueadores alfa , os bloqueadores beta têm uma grande semelhança estrutural com os simpaticomiméticos beta . Portanto, alguns dos bloqueadores beta têm um efeito excitatório ( agonístico ) menor sobre os receptores beta. Esta propriedade é chamada de atividade simpaticomimética intrínseca (ISA) ou atividade agonística parcial (PAA) e é geralmente indesejável.

Além disso, distinguem-se os beta-bloqueadores inibidores não competitivos, estabilizadores da membrana, cujo efeito inibidor é denominado quinidina ou semelhante a um anestésico local e é demonstrado em um aumento retardado do potencial de ação. Estes incluem propranolol, alprenolol e acebutolol.

Alguns betabloqueadores mais novos têm propriedades vasodilatadoras (vasodilatadoras) adicionais: o carvedilol bloqueia o adrenoceptor α1 , o nebivolol libera óxido nítrico e o celiprolol tem um efeito ativador sobre o adrenoceptor β 2 .

sem ISA com ISA
beta bloqueadores seletivos de β 1 Atenolol
Bisoprolol
Metoprolol
Nebivolol
Esmolol
Betaxolol 		Acebutolol
Celiprolol
Practolol
Betabloqueadores não seletivos Propranolol
Bupranolol
Timolol
Carvedilol
Sotalol
Nadolol 		Pindolol
Oxprenolol
Alprenolol
Carteolol

A importância da pureza enantiomérica dos ingredientes activos sinteticamente produzidos é cada vez mais atenção a, porque os dois enantiómeros de um quiral droga mostrar quase sempre diferente farmacologia e farmacocinética . Os efeitos estereoespecíficos dos enantiômeros de numerosos betabloqueadores foram descritos em uma visão geral. Essas diferenças eram frequentemente ignoradas devido à ignorância das relações estereoquímicas. Os medicamentos geralmente contêm substâncias medicinais como um racemato (mistura 1: 1 dos enantiômeros), pelo que o uso do enantiômero que é mais eficaz ou tem menos efeitos colaterais seria preferível por considerações fundamentais. No caso dos β-bloqueadores, sua atividade farmacológica pode geralmente ser atribuída quase inteiramente ao ( S ) -enantiômero, que é 10 a 500 vezes mais ativo do que o distômero , isto é , o ( R ) -enantiômero. Timolol , penbutolol e levobunolol são comercializados como drogas enantiomericamente puras ( S ) configuradas ; a maioria dos outros β-bloqueadores são usados ​​como racematos. Os nomes não proprietários internacionais dos beta bloqueadores individuais terminam com -olol .

Mecanismo de ação

Os betabloqueadores inibem o efeito ativador da adrenalina e noradrenalina nos β-adrenoceptores, o que atenua o efeito estimulante do sistema simpático nos órgãos-alvo, principalmente o coração. Os efeitos em outros sistemas orgânicos parecem ser contra-direcionados aos efeitos da adrenalina .

Dois tipos de β-adrenoceptores desempenham um papel nisso: β 1 -adrenoceptores estimulam principalmente o débito cardíaco ( força e freqüência cardíaca ) e, diretamente, a pressão arterial. Em contraste, a estimulação dos adrenoceptores β 2 atua na musculatura lisa dos brônquios, útero e vasos sanguíneos. O bloqueio desses receptores tem um efeito de contração nos músculos lisos. Isso também aumenta o tônus ​​dos músculos brônquicos, o que pode causar cãibras. Em contraste com a DPOC, a asma brônquica é uma contra - indicação para a terapia com beta-bloqueadores β 2 eficazes.

O adrenoceptor β 1 também é encontrado nos rins, onde controla a liberação da enzima renina, que aumenta a pressão arterial . Esta é provavelmente a principal razão pela qual os beta-bloqueadores são eficazes na redução da pressão arterial a longo prazo. A DPOC e a asma brônquica não são mais contra-indicações aqui, pois o benefício líquido deve sempre ser levado em consideração.

Indicações

pressão alta

Na terapia medicamentosa para hipertensão arterial , os betabloqueadores são geralmente usados ​​em combinação com outros anti-hipertensivos. A classificação como droga de primeira escolha tem sido questionada por estudos. De acordo com as diretrizes para o tratamento da hipertensão de 2008, eles ainda estão entre os medicamentos de primeira escolha, pois apresentam efeitos benéficos, principalmente em pacientes com doença arterial coronariana e insuficiência cardíaca. No entanto, eles têm um efeito desvantajoso sobre o risco de ganho de peso e metabolismo de lipídios e glicose. “Os betabloqueadores devem, portanto, ser evitados em pacientes com síndrome metabólica ou seus componentes, como obesidade abdominal, níveis plasmáticos de glicose altamente normais ou elevados e tolerância patológica à glicose” (citação da norma).

A eficácia dos betabloqueadores na redução da pressão arterial é indiscutível, mas como exatamente essa redução é alcançada não é totalmente compreendida. É provável que seja uma combinação de efeitos. No início do tratamento, a pressão arterial é reduzida, reduzindo o débito cardíaco. Em longo prazo, entretanto, a inibição da atividade simpática e a redução na liberação de renina (mediada pelo efeito β 1 no aparelho justaglomerular do rim) também desempenham um papel.

Doença arterial coronariana e ataque cardíaco

Os beta-bloqueadores diminuem a frequência cardíaca e, portanto, prolongam a diástole, o que leva a um melhor fluxo sanguíneo para as artérias coronárias, que são supridas apenas com sangue durante essa fase. Com o mesmo débito cardíaco físico, isso também aumenta a eficiência e, portanto, reduz a necessidade de oxigênio do coração. Os betabloqueadores são, portanto, os medicamentos mais importantes na angina de peito estável e também são usados ​​após um ataque cardíaco com o mesmo objetivo . Um efeito de prolongamento da vida dos bloqueadores beta foi claramente comprovado para ambas as indicações.

Insuficiência cardíaca

Mesmo com insuficiência cardíaca crônica estável, os estudos mostram melhora do prognóstico com o uso de betabloqueadores do estágio NYHA- II, na hipertensão e após o infarto do miocárdio também no estágio NYHA-I. O foco aqui é reduzir a influência simpática sobre o coração e tornar o trabalho do coração mais econômico , embora o mecanismo de ação exato ainda não tenha sido esclarecido. No tratamento da insuficiência cardíaca com betabloqueadores, é importante fazer o tratamento gradativamente, ou seja, começar com doses baixas e aumentar lentamente a dose. Os betabloqueadores bisoprolol , carvedilol , metoprolol e nebivolol são aprovados para o tratamento da insuficiência cardíaca .

Arritmia cardíaca

Várias classes de drogas antiarrítmicas estão disponíveis para o tratamento de arritmias taquicárdicas . Os betabloqueadores são, portanto, também chamados de "antiarrítmicos de Classe II". Ao contrário de muitos outros medicamentos antiarrítmicos, o efeito de prolongamento da vida dos betabloqueadores foi comprovado, tornando-os um dos medicamentos mais importantes na terapia antiarrítmica. Para a eficácia dos beta-bloqueadores, seu efeito de inibição da excitação no coração desempenha um papel decisivo.

Outras indicações

Outras indicações para bloqueadores beta são ou podem ser:

Conformidade

Para a eficácia dos betabloqueadores - como com outros medicamentos a serem tomados regularmente - a adesão é importante : em uma análise da adesão de cerca de 31.500 pacientes que sobreviveram a um ataque cardíaco por pelo menos 15 meses e que também receberam beta-bloqueadores, entre outras coisas descobriram que a baixa adesão à ingestão reduz a expectativa de vida. A adesão foi avaliada como boa quando os pacientes resgataram pelo menos 80% da medicação prescrita e como moderada quando resgataram 40-79%. A mortalidade dos pacientes com adesão “moderada” aumentou em 1% (em um ano) e 13% (dois anos), respectivamente, em comparação com aqueles com adesão “boa”.

Contra-indicações

As contra-indicações relativas e absolutas importantes que geralmente se aplicam a todos os bloqueadores beta são:

sem contra-indicações

  • Os bloqueadores beta podem ser administrados para a DPOC; de acordo com os dados do registro, eles reduzem a mortalidade após o infarto do miocárdio (BMJ 2013; 347: f6650)
  • no PAD Os bloqueadores beta estão de acordo com as diretrizes atuais ( Sociedade Alemã de Angiologia ) e não são mais contra-indicados

Efeitos colaterais

Como regra, os beta-bloqueadores são bem tolerados, mesmo se forem tomados por um longo período. Os efeitos colaterais conhecidos são geralmente reversíveis após a interrupção do medicamento ou ajuste da dosagem . Os efeitos colaterais mais importantes, que se aplicam basicamente a todos os bloqueadores beta, são:

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