Pela primeira vez Masetti competiu no primeiro ano do campeonato mundial de motocicletas em 1949 (classe 125 cm³) com um Morini . Na temporada de 1950 , ele ganhou o campeonato mundial na classe até 500 cm³ com uma Gilera com uma estreita vantagem sobre Geoff Duke ( Norton ) como o primeiro italiano . No ano seguinte, ele venceu o Grande Prêmio da Espanha e, em 1952, novamente a Copa do Mundo de meio litro. Na temporada de 1953 Masetti estreou na NSU na classe até 250 cm³, mas sofreu um acidente em Imola , de forma que não pôde mais participar da temporada. No ano seguinte ele voltou a competir com a Gilera na classe de 500cc e ficou em segundo, atrás de seu antigo rival Geoff Duke. A partir de 1955, Masetti dirigiu pela MV Agusta e aposentou - se do automobilismo em 1958, após uma temporada menos bem-sucedida.
Umberto Masetti então morava em Maranello e morreu lá em 28 de maio de 2006, aos 80 anos, de doença respiratória.