Talassemia

Como se refere a talassemia ou doenças da anemia mediterrânea dos glóbulos vermelhos , em que um defeito genético da hemoglobina não é degradado suficientemente formado ou aumentado.

Defeitos genéticos no cromossomo 11 (na β-talassemia) ou 16 (na α-talassemia), que levam à redução da formação da cadeia de globina , são responsáveis ​​pelo desenvolvimento da talassemia. As diferentes variantes da talassemia têm o nome das globinas que não são produzidas em quantidades suficientes: α- e β-talassemia. A maioria das mutações são herdadas de forma autossômica recessiva e ocorrem principalmente em áreas de ex- malária no Mediterrâneo (Malta, Sardenha, Sicília, Grécia, Chipre, Turquia), no Oriente Médio e entre a população de ascendência africana. A doença hereditária é particularmente comum em Chipre, onde é combatida intensamente por meio de diagnósticos e seleção genética (aborto) ( prevenção da talassemia em Chipre ).

β-talassemia

A Β-talassemia é a forma mais comum de talassemia. Mais de 4000 mutações são conhecidas por ela , que geralmente formam uma grade menor ou mutações pontuais no locus da β-globina e apenas raramente fazem deleções mais longas. A maioria das mutações β-talassêmicas são herdadas como traço autossômico recessivo. A Β-talassemia é dividida em duas formas, talassemia menor e talassemia maior.

Genética da β-talassemia

A Β-talassemia é causada por mutações nas sequências de DNA que são necessárias para o splicing correto do transcrito β-globina primário . Este consiste em três exões e dois intrões . Mutações nas sequências de reconhecimento levam a vários padrões de splicing aberrantes. Os exemplos são:

• Ignorando o exon 2, pois a sequência de reconhecimento necessária é perdida.
• A ativação de um local de splicing críptico (ou seja, sequências que se assemelham a locais de splicing reais) e, assim, a criação de um exon 3 anormalmente alongado
• O surgimento de novos sinais de splicing em sequências de íntrons que levam a exons adicionais.

Talassemia menor - forma heterozigótica (síndrome de Rietti-Greppi-Micheli)

Os portadores da mutação heterozigótica geralmente não apresentam sintomas clínicos, uma vez que o defeito é recessivo em comparação ao alelo saudável . No entanto, pode haver um baço ligeiramente aumentado. Esta forma de talassemia, portanto, não requer qualquer terapia.

Talassemia major - forma homozigótica (chamada anemia de Cooley)

Na anemia de Cooley, as cadeias de β-globina não são formadas, o que significa que a HbA1 normal (α2β2) não pode ser produzida. O grande excesso de γ- e δ-globinas leva a eritrócitos defeituosos e instáveis ​​que perecem novamente na medula óssea ( eritropoiese ineficaz ).

Os portadores da mutação homozigótica estão gravemente doentes porque ambos os alelos são afetados. Os pacientes apresentam fígado e baço muito aumentados poucos meses após o nascimento e, posteriormente, sofrem de distúrbios de crescimento, graves danos aos órgãos internos e malformações ósseas.

O principal sintoma é a anemia grave . É definida como uma concentração de hemoglobina patologicamente reduzida no sangue, resultando em uma necessidade vitalícia de transfusão do paciente, que, se não tratada, leva à morte na primeira infância. Normalmente, os pacientes recebem transfusões de sangue a cada duas a seis semanas para compensar a deficiência de hemoglobina. A medula óssea tenta compensar a falta de hemoglobina funcionante causada pela eritropoiese ineficaz, produzindo-a em excesso. Isso cria hipertrofias compensatórias , que são tipicamente particularmente pronunciadas nas bochechas e nos ossos cranianos (maçãs do rosto alargadas, relevo ocular amplo e o chamado crânio em escova no raio-X ). O baço agora filtra cada vez mais os eritrócitos defeituosos do sangue e os decompõe. O uso pesado do baço leva à esplenomegalia. A concentração de bilirrubina , um produto da decomposição dos eritrócitos, aumenta no sangue. Normalmente, a bilirrubina é decomposta no fígado. No entanto, se o nível de bilirrubina no sangue for muito alto, ocorre icterícia . A falta de oxigênio resulta em estresse cardíaco, o que significa que o coração tenta compensar a falta de oxigênio com uma frequência de bombeamento mais alta e, portanto, fica ainda mais estressado.

Além da dependência de transfusão ao longo da vida, o desenvolvimento de sobrecarga de ferro ( hemossiderose ), que é predominantemente relacionada à terapia , é o problema mais sério de todos os pacientes com talassemia β homozigótica. Normalmente, o conteúdo de ferro em humanos é de cerca de 4 g. Pessoas saudáveis ​​consomem cerca de 1 mg por dia. Um mililitro de uma unidade de sangue contém aproximadamente 1 mg de ferro . Com uma necessidade média de transfusão de 200 ml / kg de peso corporal / ano, um paciente com peso aproximado de 30 kg recebe cerca de 6 g de ferro por ano. O aumento resultante do envenenamento por ferro do corpo leva a danos graves aos órgãos na área do coração, fígado e pâncreas.

α-talassemia

A variante mais rara é α-talassemia. A falta de cadeias α resulta em um excesso de γ e β globinas. A mutação mais comum na α-talassemia é causada por uma deleção com cruzamento desigual durante a meiose . Um total de cerca de 55 mutações são conhecidas, a maioria das quais são mutações pontuais e são herdadas como traço autossômico recessivo. O quadro clínico é determinado pelo número de genes α ainda em funcionamento. Na forma mais grave, a inativação de todos os quatro genes α, o embrião morre no útero. Se três genes estão inativos, é conhecida como doença de HbH, que se caracteriza por uma forma mais branda de talassemia. No geral, os pacientes com doença de HbH dificilmente apresentam sintomas externos, uma vez que as moléculas de HbA ainda podem ser formadas. Como resultado, os pacientes com doença de HbH raramente precisam de transfusões de sangue.

diagnóstico

O hemograma (ferro sérico normal ou mesmo elevado, hemácias hipocrômicas e microcíticas ) pode indicar a presença da doença. O aumento da contagem de eritrócitos também é frequentemente devido à talassemia. As chamadas células-alvo (eritrócitos coloridos como um alvo ) podem normalmente ser encontradas no microscópio . O diagnóstico é feito com base na sintomatologia e confirmado por eletroforese de Hb . A evidência genética molecular das mutações permite o diagnóstico pré-natal se o parceiro também tiver talassemia menor (ou maior).

terapia

No caso de homozigosidade no sentido de talassemia major, a terapia sintomática com transfusões regulares de sangue (o chamado regime de hipertransfusão) é realizada primeiro . Essa abordagem significa que a cada 2-4 semanas, 1-3 produtos sangüíneos ( concentrados de hemácias são transfundidos) os pacientes afetados. O objetivo é suprimir a própria formação de sangue , que é ineficaz devido à talassemia major e que, se não tratada, leva à anemia hemolítica grave. A esplenectomia , que era realizada regularmente anos atrás, agora só é usada com cautela ou o mais tarde possível, uma vez que após a remoção do baço existe o risco de infecções bacterianas graves ( síndrome pós- esplenectomia , OPSI = Síndrome de infecção pós- esplenectomia esmagadora ) Uma indicação para a esplenectomia é, por exemplo, resposta insuficiente a transfusões regulares devido à destruição dos glóbulos vermelhos no baço.

O regime de hipertransfusão é capaz de suprimir de forma excelente os efeitos da talassemia major no desenvolvimento do esqueleto e no tamanho do fígado e baço como locais de formação de sangue adicional. É desvantajoso que a quantidade de ferro fornecida por meio das reservas de sangue seja maior do que a quantidade de ferro que o corpo pode excretar. Como resultado, o ferro é depositado no fígado, coração ( miocárdio ), pâncreas ( pâncreas ) e na glândula pituitária ( glândula pituitária ). Isso é conhecido como hemossiderose secundária. A deposição de ferro leva a uma perda crescente da função dos órgãos afetados. A fraqueza do músculo cardíaco resulta em distúrbios hormonais graves na glândula pituitária, com falta de crescimento, desenvolvimento sexual, hipotireoidismo, etc. e diabetes mellitus no pâncreas devido à destruição das células produtoras de insulina.

Portanto, a terapia de liberação de ferro (quelação) é um tratamento de acompanhamento quase obrigatório para a talassemia, que é tratada com um regime de hipertransfusão. Aqui, as substâncias são administradas por via parenteral (infusão) ou oral (comprimido ou cápsula) que causam aumento da excreção de ferro. As substâncias ativas aqui são deferoxamina , bem como deferasirox e deferiprona .

Tanto o regime de hipertransfusão quanto a quelação devem ser realizados por toda a vida.

A única forma de tratamento curativo (cicatrizante) da talassemia major consiste na realização de um transplante de células-tronco hematopoiéticas ou de medula óssea de um doador aparentado ou não. O transplante de células-tronco substitui a formação defeituosa dos glóbulos vermelhos depois que a medula óssea original foi destruída por radiação ou quimioterapia. No entanto, devido à necessária destruição da medula óssea original e às conseqüências temporárias resultantes, como imunodeficiência, risco de sangramento e anemia, esse tratamento é repleto de complicações, mas a única chance de uma cura completa. É possível substituir a medula óssea de um paciente com talassemia menor pela medula óssea de um paciente com talassemia menor.

Como regra, a talassemia minor não requer nenhum tratamento. Somente durante a gravidez em mulheres afetadas a anemia pode atingir proporções que requerem tratamento. Caso contrário, uma vida normal é possível com talassemia minor.

As abordagens de terapia gênica que tiveram sucesso nos dois anos anteriores foram usadas desde 2018 .

Complicações

• Hemossiderose . Como os humanos não possuem mecanismos de eliminação de ferro, os pacientes de 2 a 4 anos de idade devem tomar medicamentos todos os dias durante a vida. Essas drogas formam complexos com o ferro no corpo e levam a um aumento da excreção de ferro e, portanto, a uma melhora no equilíbrio do ferro. Embora isso tenha de ser realizado como uma chamada terapia de quelato de ferro na forma de uma infusão noturna, agora existem preparações que podem ser tomadas na forma de comprimidos / cápsulas. Os quelantes de ferro incluem os seguintes ingredientes ativos: Desferoxamina (apenas parenteral), Deferiprona (L1) e Deferasirox (ICL-670).
• Insuficiência cardíaca : graças a esta terapia, a insuficiência cardíaca, que costumava ser um fator limitante da vida aos 25 a 30 anos, agora pode ser evitada.
• Insuficiência hepática : A insuficiência hepática (lesão hepática) resulta da deposição de ferro no tecido hepático no contexto da hemossiderose. A evidência de hepatosiderose (deposição de ferro no fígado) pode ser realizada por meio de uma biópsia hepática com subsequente coloração com azul da Prússia do tecido removido ou por meio de SQUID (SQUID) ou por meio de uma forma especial de ressonância magnética ( MRT).
• Diabetes mellitus
• Distúrbios do crescimento e alterações esqueléticas. As transfusões de sangue regulares podem manter a maioria dos problemas sob controle. O transporte de oxigênio é melhorado e o aumento da eritropoiese é reduzido. Isso também evita hipertrofias compensatórias e as alterações esqueléticas associadas.
• Perda de cabelo

história

A primeira descrição de β-talassemia é um trabalho pelo pediatra US Thomas B. Cooley , uma série de casos de esplenomegalia em crianças, com anemia e peculiares alterações ósseas , a partir de 1925. Em 1932, Whipple e Bradford usado pela primeira vez o termo Talassemia usado , e seis anos depois, o médico grego Caminopetros publicou a tese de que a talassemia é hereditária e, pouco depois, foram determinadas as sequências completas de aminoácidos para as várias cadeias de hemoglobina. Posteriormente, ficou claro que a talassemia é um grupo heterogêneo de doenças hereditárias que não ocorrem apenas na região do Mediterrâneo. Com a descoberta da enzima transcriptase reversa , foi finalmente possível examinar o mRNA de pacientes com talassemia e, assim, reconhecer que as doenças se baseiam na produção reduzida de mRNA, necessária para a produção de globina.

malária

A talassemia foi evolutivamente favorecida pela malária: a deformação das células vermelhas do sangue causa falta de ar, mas ao mesmo tempo retarda os patógenos que causam a malária. Pessoas com talassemia são especialmente protegidas contra a anemia mortal causada pela infecção por malária. Isso também foi confirmado em um estudo com mais de 2.500 crianças doentes com risco de vida. Devido à curta vida útil das células vermelhas do sangue, o corpo tenta aumentar o número de células multiplicando outras. Durante um ataque de malária, o número de glóbulos vermelhos diminui em 30 a 50 por cento. Mas muitas crianças com a forma branda da doença do sangue não podiam ser afetadas por essa perda, porque sua talassemia tinha anteriormente de 10 a 20 por cento mais glóbulos vermelhos do que crianças sem o defeito genético. Portanto, não é coincidência que a talassemia ocorra principalmente em áreas de ex-malária, como Malta, Sardenha, Grécia, Chipre, Israel e até mesmo o Irã. No entanto, os pacientes com talassemia geralmente não são imunes aos patógenos da malária. Na ausência de tratamento, a malária pode ser fatal mesmo com talassemia.

literatura

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Links da web

• DEGETHA eV | Sociedade Alemã de Talassemia Alemã, associação descentralizada e primeiro ponto de contato para todos os afetados na Alemanha
• eMedicine: Artigo médico detalhado sobre talassemia no eMedicine (Inglês)
• Talassemia | O portal de informações Um pediatra descreve a doença, o diagnóstico e o tratamento da malformação genética que leva ao aumento da degradação dos glóbulos vermelhos

Evidência individual

1. ↑ C. Schwarz-Muche: Caracterização molecular da β-talassemia em indivíduos de origem alemã. Dissertação . Charité da Faculdade de Medicina da Universidade Humboldt de Berlim, 1998.
2. ^ Jornal da associação médica americana. JAMA 2007, 297, pp. 2220-2226.
3. ↑ Thomas Schmidt: Sobreviveu por pouco: Paciente com malária reclama após o diagnóstico de gripe . In: sueddeutsche.de . ISSN  0174-4917 ( sueddeutsche.de [acessado em 7 de março de 2017]).