Bisindolil maleimidas

Fórmula estrutural de GF 109203X

Bisindolylmaleimides são um grupo de compostos químicos orgânicos . Isso é para indolsubstituierte maleimidas . Isso também pode ser entendido como pirrol -2,5-diona. Eles são inibidores potentes da proteína quinase C (PKC). A bisindolil maleimida 1 usada em numerosos estudos bioquímicos celulares em células cancerosas é 3- [1- (3-dimetilaminopropil) indol-3-il] -4- (1 H -indol-3-il) -1 H -pirrol-2 , 5-dion e também é conhecido como GF 109203X.

Ocorrência

Bisindolilmaleimida 4, também Arcyriarubina A, a estrutura básica da bisindolilmaleimida

A bisindolilmaleimida aciriarubina A natural ou bisindolilmaleimida 4 é a bis [3,4- (1H-indol-3-il) -1H] -pirrol-2,5-diona não substituída dos mixomicetos ( bolores limosos ) Arcyria major ou Arcyria denudata . Os mixomicetos produzem vários outros derivados bisindolil.

Importância farmacológica

In vitro , as bisindiolil maleimidas apresentam um efeito inibitório ou apoptótico em numerosas linhagens de células cancerígenas . As bisindolilmaleimidas bloqueiam as várias isoformas da proteína quinase C com vários graus de potência . O derivado bisindolil 11 e a bisindolil maleimida Ro 31-8220, bloqueiam todas as isoformas de PKC (PKCs convencionais, novos e atípicos). As bisindolilmaleimidas têm um efeito aproximadamente 1000 vezes mais fraco na proteína quinase A do que a substância principal estaurosporina . Isso resulta na importância farmacológica desse grupo de substâncias. Bisindolil maleimidas, no entanto, são menos específicas para outras quinases. Para visualizar a Arcyriarubin A , GF 109203X e Ro 318220, por exemplo, o efeito inibidor em CHK2, GSK-3β e Nukleosidinkorporationen. Outra desvantagem é que, além de outras bisindolil maleimidas Ro 31-8220, a regulação negativa de PKC causa uma amplificação da via de sinalização de Akt (PKB). Aumenta a proliferação de células de melanoma in vitro . A inibição de GSK-3β e PKCβ1 e -β2 continua a interferir na via de sinalização da insulina.

Use na medicina

Enzastaurinum

Enzastaurin ( DCI : Enzastaurinum ) é uma bisindolil maleimida desenvolvida pela Eli Lilly para o tratamento de tumores sólidos. Esteve em ensaios clínicos de fase III até 2013 . Eli Lilly interrompeu o desenvolvimento em 21013 depois que a enzastaurina não mostrou vantagens significativas sobre o placebo na sobrevida livre de progressão.

A ruboxistaurina , uma bisindolil maleimida também desenvolvida pela Eli Lilly, estava em um estudo de fase III no edema macular diabético . Até o momento, não houve aprovação para esta indicação.

literatura

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Evidência individual

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