Acetilcolinesterase
| Acetilcolinesterase | ||
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| Modelo de fita do monômero AChE humano em complexo com fasciculina (uma toxina de cobra), de acordo com PDB 1B41 | ||
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Dados estruturais existentes: 1b41 , 1f8u , 1vzj , 1PUV , 1PUW , 2CLJ , 2X8B , 3LII 4BDT , 4EY4 , 4EY5 , 4EY6 , 4EY7 , 4EY8 , 4M0E , 4M0F , 4PQE | ||
| Propriedades da proteína humana | ||
| Estrutura primária de massa / comprimento | 58,4 a 67,4 kilodaltons / 526 a 617 aminoácidos (dependendo da isoforma) | |
| Estrutura secundária para quaternária | Homotetrâmero | |
| Isoformas | 4º | |
| Identificador | ||
| Nomes de genes | AChE ; ARAChE; N-AChE; YT | |
| IDs externos | ||
| Classificação da enzima | ||
| CE, categoria | 3.1.1.7 , esterase | |
| Tipo de resposta | hidrólise | |
| Substrato | A acetilcolina + H 2 S | |
| Produtos | Colina + acetato | |
| Ocorrência | ||
| Família de homologia | Carboxilesterase | |
| Táxon parental | Cordados | |
| Ortólogo | ||
| humano | Rato doméstico | |
| Entrez | 43 | 11423 |
| Conjunto | ENSG00000087085 | ENSMUSG00000023328 |
| UniProt | P22303 | P21836 |
| Refseq (mRNA) | NM_000665 | NM_001290010 |
| Refseq (proteína) | NP_000656 | NP_001276939 |
| Locus gênico | Chr 7: 100,89 - 100,9 Mb | Chr 5: 137,29 - 137,29 Mb |
| Pesquisa PubMed | 43 |
11423
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A acetilcolinesterase ( AChE ) é uma enzima do grupo das colinesterases que especificamente o neurotransmissor acetilcolina (ACh) em ácido acético e colina hidrolisada .
efeito
A AChE atua principalmente no sistema nervoso central (SNC), nas sinapses neuromusculares (como a placa motora ) e no sistema nervoso autônomo , uma vez que a ACh é usada aqui como um neurotransmissor para exocitose . A acetilcolinesterase é uma das enzimas mais rápidas de todos os tempos (controlada por difusão, ver cinética enzimática e difusão ). A alta velocidade é necessária para manter o intervalo de tempo entre as excitações transmitidas pelos neurônios o mais curto possível, quebrando imediatamente o neurotransmissor.
Estrutura do centro ativo da enzima
O centro ativo está localizado em um bolso profundo de 20 angstrom (2 nanômetros) na enzima (também conhecido como desfiladeiro ) e consiste em uma tríade catalítica (parte do sítio esterático ES), consistindo nos aminoácidos serina , histidina e ácido glutâmico , no qual a acetilcolina é clivada, e no lado oposto (a uma distância de pouco mais de 4 Angstroms (0,4 nm)), um sítio aniônico (AS) ao qual se liga o átomo de nitrogênio da acetilcolina. Existem outros locais de ligação próximos ao ES, como uma bolsa para o grupo acila da acetilcolina. Os nomes vêm de uma época anterior à determinação exata da estrutura tridimensional da enzima: ES (sítio esterático) com o centro ativo, sítio aniônico AS (sítio aniônico) e fora da bolsa profunda na borda externa do sítio aniônico periférico ( PAS), é importante para a ligação de vários inibidores da AChE (como a fasciculina do veneno de cobra ) e para a modulação alostérica da função enzimática.
Inibidores da colinesterase
Os inibidores da colinesterase aumentam a concentração de acetilcolina tanto na placa motora das células musculares quanto no sistema nervoso parassimpático . Seu uso é amplamente difundido na medicina.
- A neostigmina é freqüentemente administrada no final da anestesia para neutralizar os efeitos dos relaxantes musculares . Para este efeito, é combinado com a atropina para ter um efeito direccionado apenas nas células musculares.
- A piridostigmina de ação mais longa é usada na forma de brometo de piridostigminium sal não comum do SNC para miastenia gravis .
- Em contraste com a neostigmina, a fisostigmina é comum no sistema nervoso central e é usada para terapia na síndrome anticolinérgica central .
- Donepezila , rivastigmina , tacrina e galantamina , que são aprovados para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer , são inibidores da colinesterase.
De acordo com um estudo sueco, o donepezil, a rivastigmina e a galantamina também apresentam efeitos cardioprotetores. Os pacientes que tomaram esses medicamentos para a doença de Alzheimer foram um terço menos propensos a ter ataques cardíacos . A mortalidade também foi menor neste grupo. Além disso, alguns componentes de Harpagophytum procumbens (garra do diabo) podem inibir as colinesterases, incluindo a acetilcolinesterase.
Outra aplicação dos inibidores da colinesterase são os inseticidas , como
e agentes de guerra química como
- Sarin , Tabun , Soman , VX e Novitschok .
A acetilcolinesterase é inibida , entre outras coisas, pelos ésteres do ácido organofosfórico por meio da fosforilação da serina . A enzima torna-se ineficaz, ou seja, não consegue mais hidrolisar a ACh, e a ACh é acumulada em concentrações mais altas na fenda sináptica . O aumento do tônus parassimpático leva à superestimulação motora e sensitiva dos órgãos internos, em particular a espasmos do trato gastrointestinal, e pode resultar em morte por paralisia respiratória . Vários carbamatos usados como inseticidas têm um efeito análogo , transferindo seu grupo carbamato para a serina e, assim, desativando a enzima. Outros inibidores de AChE são, e. B. diisopropilfluorofosfato (DIFP), ácido 4-chloromercuribenzoic e uma huperzina .
Vários agentes nervosos do tipo éster de ácido fosfórico orgânico, como sarin , VX e Novitschok, atuam como inibidores de AChE particularmente eficientes, nos quais as moléculas se encaixam na bolsa profunda da enzima, imitando a ligação da acetilcolina aos próprios ES e AS. O grupo amino de VX e Novitschok liga-se ao AS, o grupo éster do ácido fosfórico ao ES. Os agentes de guerra fosforilam a serina no centro ativo e formam uma ligação covalente com ela. De maneira específica ao respectivo agente nervoso, segue-se um processo denominado envelhecimento , que começa mais ou menos rapidamente e leva a uma perda irreversível da função da enzima. O complexo com mudança conformacional que se forma durante o envelhecimento através da desalquilação no grupo do fósforo é então resistente à hidrólise espontânea e aos fortes nucleófilos ( oximas ) administrados como antídoto .
Outros usos
A acetilcolinesterase também é usada em dispositivos para verificar a água potável ou para examinar amostras de inseticidas ou outras toxinas inibidoras da acetilcolinesterase.
Veja também
literatura
- Hay Dvir, Israel Silman, Michal Harel, Terrone Rosenberry, Joel Sussman: Acetilcolinesterase: Da Estrutura 3D à Função . In: Chem. Biol. Interact. , Volume 187, 2010, pp. 10-22, PMC 2894301 (texto completo gratuito)
Links da web
- Acetilcolinesterase . Proteopedia; com modelos 3D manipuláveis
Evidência individual
- ↑ Hay Dvir, Israel Silman, Michal Harel, Terrone Rosenberry, Joel Sussman: Acetilcolinesterase: Da Estrutura 3D à Função . In: Chem. Biol. Interact. , Volume 187, 2010, pp. 10-22, Figura 7,8, PMC 2894301 (texto completo livre).
- ↑ Consulte a Figura 2 em Dvir et al.: Acetilcolinesterase . In: Chem. Biol. Interact. , Volume 187, 2010
- ↑ P. Nordstrom, D. Religa, A. Wimo, B. Winblad, M. Eriksdotter: O uso de inibidores da colinesterase e o risco de infarto do miocárdio e morte: um estudo de coorte nacional em indivíduos com doença de Alzheimer. In: European Heart Journal . 34, 2013, pp. 2585-2591. doi: 10.1093 / eurheartj / eht182
- ↑ MI Georgiev, K. Alipieva, IE Orhan: Cholinesterases inibitory and antioxidant activity of Harpagophytum procumbens from in vitro systems . In: Phytother. Res. Fevereiro de 2012, p. 313-316 , doi : 10.1002 / ptr.3555 , PMID 21721061 .
- ↑ Horst Thiermann, Nadine Aurbek, Franz Worek: Tratamento de envenenamento por agente nervoso . Em: Franz Worek, John Jenner, Horst Thiermann (eds.): Chemical Warfare Toxicology . Royal Society of Chemistry, Volume 2, 2016, p. 4