Diuréticos tiazídicos
Os diuréticos tiazídicos são um grupo de comprimidos de água (diuréticos) . Eles inibem uma proteína de transporte das células tubulares distais iniciais , de modo que recuperam menos sal comum da urina primária . O aumento da pressão osmótica da urina resultante leva ao aumento da excreção de água.
Estrutura representativa e química
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Os diuréticos tiazídicos devem ser vistos como um desenvolvimento adicional dos inibidores da anidrase carbônica do tipo acetazolamida . Do ponto de vista químico, é mais um desenvolvimento da sulfonamida clorotiazida , um dos primeiros diuréticos desenvolvidos em laboratório, e uma série de outras substâncias, mas todas baseadas no mesmo princípio ativo.
Os diuréticos tiazídicos pertencem a dois grupos quimicamente diferentes: por um lado, todas as substâncias que contêm um anel benzotiadiazina e são denominadas tiazidas e, por outro, aquelas sem anel benzotiadiazina, denominadas análogos tiazídicos. Todos eles requerem um átomo de cloro ou um grupo CF 3 nas proximidades do grupo sulfonamida para seu efeito . Embora este grupo sulfonamida seja responsável pela inibição da anidrase carbônica (cf. inibidores da anidrase carbônica ), o efeito dos diuréticos tiazídicos não é baseado neste efeito.
A substância principal é a hidroclorotiazida (HCT, nomes comerciais Disalunil ® ou Esidrix ® ), um derivado da benzotiadiazina. Outras substâncias neste grupo são benztiazida , clorotiazida , hidroflumetiazida , meticlotiazida , politiazida e triclorometiazida . A bendroflumetiazida é raramente usada. Por outro lado, os análogos da tiazida incluem clortalidona (Hygroton ® ), clopamida (Briserin ® ), indapamida (Natrilix ® ), mefrusida , metolazona e xipamida .
farmacologia
Mecanismo de ação
No rim , os produtos finais metabólicos são filtrados do sangue e excretados na urina . Inicialmente, cerca de 180 a 200 litros de urina primária são produzidos diariamente. No sistema tubular subsequente , essa quantidade é reduzida por meio de vários processos de reabsorção até que apenas cerca de 1 a 1,5 litros de urina terminal permaneçam. Além disso, substâncias importantes como glicose , aminoácidos e eletrólitos são absorvidos . Os diuréticos tiazídicos atuam na parte proximal do túbulo distal do néfron . Cerca de seis a oito por cento dos íons de sódio excretados são reabsorvidos aqui . Essa retomada ocorre com o auxílio de uma proteína transportadora , o simportador de cloreto de sódio (cotransportador). Ele está localizado no lado luminal das células tubulares (voltado para a urina) e transporta um íon cloreto para a célula tubular com cada íon sódio . A força motriz é o transporte ativo de sódio da célula para o sangue pela bomba basolateral de sódio-potássio (voltada para o sangue) , pois isso cria um gradiente de concentração entre a célula tubular e a urina dentro do túbulo. Essa concentração reduzida de sódio dentro da célula também atua como uma força motriz para o carreador antiporta basolateral 3 Na + / Ca 2+ , que bombeia sódio para a célula e o cálcio para fora. Devido à menor concentração de cálcio na célula, os íons de cálcio podem ser absorvidos passivamente da urina através do canal de cálcio luminal TRPV5 . Os íons cloreto e potássio são liberados passivamente no sangue através dos canais iônicos.
Os diuréticos tiazídicos agora atuam inibindo reversivelmente esse co-transporte de cloreto de sódio. O sódio e o cloreto não podem ser reabsorvidos, razão pela qual uma diferença de pressão osmótica mais baixa se acumula entre a urina e o sangue . Isso significa que menos água se difunde da urina para o sangue (as células têm uma alta permeabilidade à água devido aos canais de água ). O aumento da concentração de sódio na urina compensatória aumenta a absorção de sódio no tubo coletor . Como o sódio é absorvido ali em troca de potássio , os diuréticos tiazídicos levam indiretamente a uma perda de potássio. Por causa de seu grupo sulfonamida, os diuréticos tiazídicos também inibem a enzima anidrase carbônica em altas doses .
O tratamento com diuréticos tiazídicos resulta em aumento da excreção de sódio e redução da excreção de cálcio. Como o simportador de Na + -Cl - não mais transporta sódio para a célula, a concentração de sódio na célula é reduzida. Isso estimula o carreador antiporta 3 Na + / Ca 2+ a bombear mais sódio para a célula e, ao mesmo tempo, mais cálcio para fora da célula. A baixa concentração de cálcio na célula leva ao aumento da absorção de cálcio. Portanto, eles podem ser usados no tratamento de pedras nos rins devido ao aumento da concentração de cálcio na urina ( hipercalciúria ).
Em pacientes com diabetes insípido renal, os rins não respondem adequadamente ao hormônio antidiurético (ADH), razão pela qual grandes quantidades de urina muito diluída são excretadas. Uma vez que urina mais concentrada é produzida com diuréticos tiazídicos, eles podem ser usados terapeuticamente aqui.
Áreas de aplicação
As indicações mais importantes para os diuréticos tiazídicos são hipertensão e insuficiência cardíaca crônica . Eles também são usados no tratamento de edema renal crônico , cardíaco e hepatogênico . Devido ao aumento da absorção de cálcio, são usados no tratamento de cálculos renais que ocorrem quando a concentração de cálcio na urina é aumentada. Outro uso possível é o tratamento de diabetes insípido nefrogênico (causado pelos rins) . Em pacientes cujos níveis de vasopressina no sangue são normais, mas os rins não respondem ao hormônio , os diuréticos tiazídicos podem ajudar a reduzir a micção e aumentar a osmolaridade .
Eles também podem ser usados de forma limitada no início da terapia para insuficiência venosa crônica por um curto período de tempo para apoiar a terapia de compressão a fim de reduzir o edema existente. Eles não são adequados para tratamento apenas sem compressão.
Contra-indicações
Os diuréticos tiazídicos não devem ser usados em casos de insuficiência renal ( taxa de filtração glomerular <30 ml / min, creatinina sérica > 2,0 mg / dl), pois isso deteriora ainda mais o desempenho renal. Uma exceção é o análogo tiazídico xipamida , que, como os diuréticos de alça , pode ser usado para a função renal gravemente comprometida. Na disfunção hepática grave, há risco de azotemia com acúmulo de amônia e desenvolvimento de encefalopatia hepática . Também se deve ter cuidado no caso de hipovolemia existente , deficiência grave de potássio , deficiência de sódio e hipercalcemia .
Farmacocinética
As tiazidas podem ser administradas por via oral (em forma de comprimido) e são absorvidas com relativa rapidez no trato digestivo . A clorotiazida não é muito lipofílica e pode, portanto, como único representante, também ser administrada por via parenteral (como uma infusão ). Por serem ácidos orgânicos , eles não são filtrados no corpúsculo renal , mas ativamente excretados no túbulo proximal . Além disso, parte é excretada na bile e nas fezes .
Efeitos colaterais
O aumento da perda de íons potássio e sódio pode levar à hipocalemia (deficiência de potássio) e hiponatremia (deficiência de sódio). Um número maior de íons cloreto e magnésio também é excretado. O primeiro pode levar à alcalose hipoclorêmica . Portanto, é necessário verificar regularmente a concentração de eletrólitos no soro .
A inibição da excreção de cálcio pode levar à hipercalcemia , especialmente em mulheres idosas ou se houver hiperparatireoidismo primário latente .
Pode ocorrer diminuição da tolerância à glicose . Além disso, os diuréticos tiazídicos influenciam o metabolismo dos lipídios . Após várias semanas de uso, os triglicerídeos e o LDL - colesterol podem ser aumentados, mas retornam após a interrupção dos medicamentos aos níveis normais.
Os diuréticos tiazídicos são excretados pelo transportador de ânions no túbulo proximal . Ele é responsável, entre outras coisas, pela excreção de ácido úrico , que pode levar ao acúmulo de ácido úrico no sangue. O resultado é hiperuricemia e, em casos graves, gota . Em casos raros, pode ocorrer pancreatite .
Como os diuréticos tiazídicos contêm um grupo de sulfonamidas, reações alérgicas, como erupção cutânea, eosinofilia e, em casos raros, nefrite intersticial podem ocorrer em pacientes com hipersensibilidade às sulfonamidas .
Interações
Como são excretados pelo transportador de ânions no túbulo proximal, eles influenciam os efeitos de toda uma gama de outras drogas que também são excretadas dessa forma. Estes incluem fármacos anti-inflamatórios não esteróides (por exemplo, ácido acetilsalicílico ou ibuprofeno ), lítio , digoxina , dofetilida ou fluconazol .
Câncer de pele branca e hidroclorotiazida
É sabido há mais de 50 anos que as clorotiazidas aumentam a fotossensibilidade da pele.
Dois estudos da Dinamarca, publicados em 2017 e 2018, agora parecem mostrar claramente uma ligação entre a hidroclorotiazida e o câncer de pele branca. O efeito ocorreu em pacientes com uso de longo prazo. Outras clorotiazidas não parecem ser afetadas.
história
A clorotiazida foi sintetizada em 1955 por pesquisadores da MSD Sharp & Dohme , que recebeu o Prêmio Especial de Saúde Pública da Lasker Foundation em 1975 por isso . Foi lançado em 1957 e, embora fosse originalmente destinado ao tratamento de edema , sua eficácia contra a hipertensão foi descoberta com relativa rapidez.
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literatura
- Bertram G. Katzung: Farmacologia Clínica e Básica. 9ª edição. Mcgraw-Hill Professional, 2004, ISBN 0-07-141092-9 . Capítulo 15 Agentes diuréticos .
- Donald W. Seldin, Gerhard Giebisch (Ed.): Diuretic Agents: Clinical Physiology and Pharmacology. 1ª edição. Academic Press, 1997, ISBN 0-12-635690-4 , pp. 3 e seguintes Capítulo 3 A history of diuretics.
- Charles R. Craig, Robert E. Stitzel (Eds.): Modern Pharmacology with Clinical Applications. 6ª edição. Lippincott Raven, 2003, ISBN 0-7817-3762-1 , pp. 249 e segs. Capítulo 21 Diuretic Drugs.
Evidência individual
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- ↑ Deutsches Ärzteblatt: Hidroclorotiazida: Risco de câncer de pele devido aos diuréticos usados com freqüência. In: Deutsches Ärzteblatt. Deutscher Ärzteverlag GmbH, Berlin, acessado em 16 de abril de 2019 .
- ↑ Anton Pottegard: O uso de hidroclorotiazida está fortemente associado ao risco de câncer labial . Ed.: Journal of Internal Medicine . fita 282 , 2017, p. 322-331 .
- ↑ Sidsel Pedersen: Uso de hidroclorotiazida e risco de câncer de pele não melanoma: Um estudo caso-controle nacional da Dinamarca . Ed.: Jornal da Academia Americana de Dermatologia. fita 78 , 2018, p. 673-81 .
- ^ The Lasker Foundation Awards , acessado em 2 de junho de 2008.
