Depois de Espargaró ter vencido o campeonato espanhol de 125cc como o mais jovem até ao momento , disputou a sua primeira corrida no campeonato do mundo de motos em 2004 com uma Honda . Em 2005 , seguiu-se a primeira temporada completa com a Seedorf RC3 Racing Team , que terminou na 16ª posição com 36 pontos. A temporada seguinte voltou a começar com a BQR Racing Team nas 125cc e depois de seis corridas mudou para a equipa Repsol Honda como sucessor do aposentado Sebastián Porto . As temporadas de 2007 na Blusens Aprilia Alemanha e 2008 na Lotus Aprilia terminaram Espargaró em 15º e 12º lugares, respectivamente.
Para 2009, ele não conseguiu mais uma vaga permanente na Copa do Mundo. Ele trabalhou como piloto de testes para um protótipo de Moto2 e competiu no campeonato espanhol. Como suplente, fez duas corridas no Campeonato do Mundo de 250cc pela equipa Balatonring no Dutch TT em Assen , onde terminou em quarto, e em Sachsenring , onde terminou em sétimo. Em Indianápolis e Misano representou Mika Kallio , que por sua vez representou o doente Casey Stoner na equipa de fábrica da Ducati , na Pramac Racing Team numa Ducati Desmosedici GP9 na classe de MotoGP . O seu desempenho nas duas corridas rendeu-lhe um contrato com esta equipa para a época de 2010 como sucessor de Niccolò Canepa . Espargaró terminou a sua primeira temporada completa de MotoGP com 65 pontos (os melhores resultados foram dois oitavos lugares) em 14º lugar. Porém, seu contrato não foi prorrogado e ele não encontrou motocicleta em nenhuma outra equipe. Portanto, em 2011 ele voltou para a classe média, que entretanto se tornou a Moto2, para a equipe Sito Pons . Ele terminou em décimo segundo com 76 pontos e um pódio (terceiro em Barcelona ) e deixou seu companheiro de equipe Axel Pons (filho do chefe da equipe) bem para trás. Isso foi o suficiente para voltar à classe rainha em 2012 . Ele agora dirigia para a equipe Jorge Martínez ′ Aspar.
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