Maitansinóides
Maitansinóides é o nome de um grupo de substâncias naturais com alto efeito citotóxico . Os maitansinóides foram isolados pela primeira vez em 1972 do arbusto Maytenus serrata, que é nativo da Etiópia .
descrição
Os maitansinoides são lactamas de 19 membros que apresentam semelhança estrutural com rifamicinas , geldanamicina e ansatrienina (micotrienina). Uma vez que esses compostos relacionados, ao contrário dos maitansinoides , são formados por microrganismos , logo surgiu a suspeita de que os maitansinoides também eram formados por microrganismos. Com a bactéria Actinosynnema pretiosum , foi encontrado um organismo capaz de produzir maitansinóides. Como resultado, várias plantas contendo maitansinoides foram descobertas, como Colubrina texensis e Trewia nudiflora (Gutelbaum). A produção de plantas é devido a uma transferência horizontal de genes ou uma interação planta-microbiana. A concentração de maitansina no Maytenus serrata seco é de apenas 2 × 10-5 por cento. O composto é altamente tóxico para as células KB ( células epiteliais humanas malignas ). A DE 50 (dose efetiva) está entre 10 −4 e 10 −5 µg / ml.
Vários derivados naturais de maitansinoides foram isolados ao longo do tempo. Eles diferem principalmente na cadeia lateral éster (na posição C-3), que pode conter ácidos graxos ou L - alanina , entre outras coisas . Também N- dimetilierte, deepoxidierte e epímeros C-10 foram isolados e caracterizados.
A maitansina, que deu o nome a essa família de compostos, foi isolada pela primeira vez de Maytenus serrata em 1972 por S. Morris Kupchan e colegas do Instituto Nacional do Câncer , e a estrutura foi esclarecida pouco tempo depois por meio de análise de raios-X .
Significado terapêutico
A maitansina biogênica altamente citotóxica falhou como agente anticâncer em estudos clínicos devido a uma toxicidade sistêmica inaceitável. No entanto, a citotoxicidade pode ser usada em conjunto com um conceito de entrega direcionada para destruir seletivamente as células cancerosas. O derivado citostático de maitansina DM1, por exemplo, pode ser conjugado ao anticorpo monoclonal trastuzumabe para células tumorais alvo, onde se liga aos microtúbulos e desencadeia a apoptose . O organismo não é exposto a tais altas doses de DM1 livre altamente tóxico, de modo que os efeitos colaterais sistêmicos podem ser reduzidos. O conjugado anticorpo-droga T-DM1 (trastuzumabe entansina) está aprovado para o tratamento de HER2 / neu -positivo cancro da mama .
literatura
- T. Boettcher: Kitasatospora putterlickiae F18-98, uma cepa bacteriana recentemente isolada da rizosfera de Putterlickia verrucosa - Estudos biológicos e bioquímicos moleculares na biossíntese do ácido amino-hidroxibenzóico. Dissertação, Universidade de Bonn, 2008.
- M. Hesse: Alcaloides. Helvetica Chimica Acta, Wiley-VCH, 2000, ISBN 3-906390-19-5 , pp. 216-217.
Links da web
- Biossíntese de Maitansinóides (Inglês)
Evidência individual
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- ↑ I. Krop, EP Winer: Trastuzumab Emtansine: A Novel Antibody-Drug Conjugate for HER2-Positive Breast Cancer. In: Clinical Cancer Research. 20, 2014, p. 15, doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-13-0541 .