Imatinib
Fórmula estrutural | ||||||||||||||||
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Em geral | ||||||||||||||||
Nome não proprietário | Imatinib | |||||||||||||||
outros nomes |
4 - [(4-metilpiperazin-1-il) metil] - N- {4-metil-3 - [(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil} benzamida |
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Fórmula molecular | C 29 H 31 N 7 O | |||||||||||||||
Identificadores / bancos de dados externos | ||||||||||||||||
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Informação sobre drogas | ||||||||||||||||
Código ATC | ||||||||||||||||
Aula de drogas | ||||||||||||||||
Mecanismo de ação | ||||||||||||||||
propriedades | ||||||||||||||||
Massa molar | 493,60 g mol −1 | |||||||||||||||
Ponto de fusão |
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instruções de segurança | ||||||||||||||||
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Tanto quanto possível e usual, unidades SI são usadas. Salvo indicação em contrário, os dados fornecidos aplicam-se às condições padrão . |
Imatinib é um inibidor da proteína quinase usado para tratar a leucemia mieloide crônica (CML), tumores estromais gastrointestinais (GIST) e outras doenças malignas . É o ingrediente ativo do medicamento vendido pela Novartis sob o nome comercial Glivec (Europa / Austrália) ou Gleevec (EUA). O mesilato de imatinibe, um sal do ácido metanossulfônico , cujo nome era CGP57148B ou STI-571 durante a fase de desenvolvimento, é usado medicinalmente.
Mecanismo de ação
O cromossomo Filadélfia é encontrado em mais de 90% dos pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) . É um cromossomo 22 encurtado , que é criado pela troca de material genético entre os cromossomos 9 e 22. Este processo é denominado translocação . Isso funde o gene para uma enzima natural , a tirosina quinase ABL do cromossomo 9, com um fragmento do gene BCR no cromossomo 22. As células mutadas produzem a chamada proteína de fusão BCR-ABL, uma tirosina quinase com atividade aumentada em relação à ABL, que leva à reprodução descontrolada dos glóbulos brancos e desempenha um papel decisivo no desenvolvimento da LMC.
O imatinib é um inibidor específico que bloqueia a atividade da tirosina quinase ABL nas células doentes e, portanto, suprime a proliferação patologicamente aumentada de células-tronco mutantes do sangue.
O objetivo do tratamento da leucemia mieloide crônica com imatinibe é reduzir o número de clones de células patológicas, tanto quanto possível. Uma remissão molecular, na qual os transcritos de BCR-ABL não podem mais ser detectados mesmo por meio de métodos sensíveis (RT- PCR ), atinge apenas um pequeno grupo de pacientes. Cerca de 40% atingem uma redução significativa no BCR-ABL em PCR quantitativo (> 3 níveis log), em pelo menos 70% as metáfases com o cromossomo Filadélfia não são mais detectáveis (redução citogenética completa). A normalização do hemograma (remissão hematológica completa) é alcançada com imatinibe em mais de 95% dos pacientes.
Mecanismo molecular de ação
O mecanismo de ação do Imatinib é o bloqueio competitivo e seletivo do sítio de ligação do ATP de tirosina quinases específicas, como. B. Abl, Bcr-Abl, c-Kit e o receptor PDGF . Este bloqueio impede a transferência de um resíduo de fosfato para o substrato. Imatinib também atua no Abl de ocorrência fisiológica. No entanto, as células saudáveis têm vias de sinalização adicionais e sua função dificilmente é perturbada. As células cancerosas, por outro lado, são dependentes da atividade de Bcr-Abl e são severamente prejudicadas em sua capacidade de se dividir e sobreviver. Imatinib também tem como alvo ARG, DDR1 e NQO2. Esta última é uma oxidorredutase e não uma tirosina quinase.
Os inibidores da tirosina quinase dasatinib , Nilotinibe e SGX393 são desenvolvimentos do material com os mecanismos de acção semelhantes que podem representar uma alternativa terapêutica no caso de resistência ao imatinib ou intolerância .
metabolismo
Biodisponibilidade | 98% |
Ligação a proteínas plasmáticas | 95% |
metabolismo | Hepático, predominantemente citocromo P450 3A4 |
Meia vida | 18-22 horas |
excreção | Hepático |
Formulário de administração | Oralmente |
gravidez | avaliação cuidadosa de risco-benefício ( teratogênico em experimentos com animais) |
O imatinib é metabolizado principalmente pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 , sendo o derivado N-desmetilpiperazina o principal metabólito com atividade residual. Os inibidores desta isoenzima ( por exemplo , eritromicina , cimetidina ou suco de toranja ) podem inibir o metabolismo do imatinibe e, assim, levar a um aumento nas concentrações plasmáticas e, consequentemente, a uma maior toxicidade. Existem também N-óxidos nos anéis de piperazina e pirimidina , bem como a oxidação do grupo metila aromático a álcool . A maior parte é excretada pela bílis (biliar) e, em menor extensão, pelos rins . Inalterado, 25% são eliminados. Imatinib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C9 , CYP2D6, CYP3A4 / 5. O tempo de concentração plasmática máxima é de 1 a 2 horas.
Efeitos adversos e contra-indicações
O imatinib é geralmente bem tolerado. Os efeitos indesejáveis incluem náuseas, vómitos, diarreia, dores musculares ( mialgia ), cãibras musculares, vermelhidão da pele, aumento dos valores do fígado (aumento das transaminases ), inchaço ( edema ) e alterações cutâneas. Imatinib é teratogênico em estudos com animais e, portanto, não deve ser usado durante a gravidez .
Propriedades físicas
O mesilato usado medicinalmente é um sólido cristalino que pode ocorrer em duas formas de cristal polimórfico . A forma α funde a 220,5 ° C com uma entalpia de fusão de −22,28 J g −1 , a forma β a 214,0 ° C com −31,38 J g −1. Ambas as formas são enantiotrópicas entre si. À temperatura ambiente, a forma β é a forma termodinamicamente estável. Uma patente de 2013 descreve quatro outras formas polimórficas que têm uma solubilidade mais alta do que a forma β.
Aspectos da lei de patentes
Quando expira a proteção da patente do preparado original Glivec , fabricantes de genéricos em países europeus querem entrar no mercado com medicamentos genéricos . Em janeiro de 2013, o Imatinibe Teva ( Teva ) foi aprovado para a indicação de leucemia mieloide crônica (LMC) em crianças e adultos com cromossomos Filadélfia positivos ; o Imatinibe Actavis recebeu uma recomendação de aprovação da Agência Europeia de Medicamentos. A proteção da patente expirou em 2016.
Em abril de 2013, a Suprema Corte da Índia, a mais alta corte indiana, decidiu em um julgamento seminal que o mesilato de imatinibe, o ingrediente ativo do Glivec , não tem proteção de patente na Índia. As autoridades indianas já haviam negado à Novartis o patenteamento do mesilato de imatinibe em 2006. A Lei de Patentes da Índia de 2005 exclui a proteção de patentes para substâncias medicinais no parágrafo 3 (d) se elas representarem apenas uma pequena modificação (por exemplo, sais, isômeros ou estruturas de cristal polimórfico ) de moléculas de substâncias medicinais já existentes e esta modificação não resulta em qualquer eficácia vantagem leva. A Novartis rebateu isso afirmando que a modificação da base de imatinibe já conhecida não era pequena, mas sim séria.
O regulamento indiano do parágrafo 3 (d) tem a intenção de evitar a extensão de uma proteção de patente existente com apenas mudanças mínimas no ingrediente ativo patenteado anteriormente ( perenização ). No entanto, Imatinib-Base não estava protegido por patentes, uma vez que antes de 2005 as patentes de substâncias medicinais geralmente não eram concedidas na Índia. Para o medicamento finalizado Glivec , a Novartis obteve direitos exclusivos de marketing por um período de cinco anos em 2003, com base em uma cláusula especial da lei de patentes indiana então aplicável, a Lei de Patentes da Índia de 1970 .
Outras áreas de aplicação
Além do tratamento de vários tipos de câncer, o mesilato de imatinibe também se destinava ao tratamento adicional da hipertensão arterial pulmonar (HAP). No entanto, a Novartis retirou um pedido de aprovação nesta área de aplicação depois que os dados necessários para avaliar a segurança do medicamento não puderam ser apresentados dentro do prazo especificado pelas autoridades.
Nomes comerciais
O imatinib está disponível comercialmente nos países da UE e na Suíça com o nome Glivec .
Links da web
- Relatório de Avaliação Público (EPAR) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para: Imatinibe
literatura
- M. Deininger et al.: O desenvolvimento de imatinibe como um agente terapêutico para leucemia mieloide crônica. In: Blood . Volume 105, 2005, pp. 2640-2653, PMID 15618470 .
- SG O'Brien et al.: Imatinibe em comparação com interferon e citarabina em baixa dose para leucemia mieloide crônica em fase crônica recém-diagnosticada. In: N. Engl. J. Med. Volume 348, 2003, pp. 994-1004, PMID 12637609 .
- DG Savage, KH Antman: Mesilato de Imatinibe - Uma Nova Terapia Oral Direcionada. In: N. Engl. J. Med. Volume 346, 2002, pp. 683-693, PMID 11870247 .
Evidência individual
- ↑ a b c d E. B. Atici, B. Karliga: Determinação quantitativa de duas formas polimórficas de mesilato de imatinibe em uma substância medicamentosa e formulação de comprimido por difração de pó de raios-X, calorimetria de varredura diferencial e espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier de refletância total atenuada. In: J. Pharm. Biomed. Anal. 114 (2015) 330-340, doi: 10.1016 / j.jpba.2015.06.011 .
- ↑ a b Dossiê de registro de benzamidas, 4 - [(4-metil-1-piperazinil) metil] -N- [4-metil-3 - [[4- (3-piridinil) -2-pirimidinil] amino] fenil] - (seção GHS ) da European Chemicals Agency (ECHA), acessado em 3 de julho de 2020.
- ↑ Oliver Hantschel, Uwe Rix, Giulio Superti-Furga: Espectro alvo dos inibidores BCR-ABL imatinibe, nilotinibe e dasatinibe . In: Leucemia e Linfoma . fita 49 , no. 4 , 1º de janeiro de 2008, p. 615-619 , doi : 10.1080 / 10428190801896103 , PMID 18398720 .
- ↑ Patente WO 99 / 03854A (Novartis, 28 de janeiro de 1998).
- ↑ Patente EP2604596 : Polimorfos de imatinib. Publicado em 19 de junho de 2013 , Inventores: Philipp Daniel Haas, Fikret Koc, Bekir Karliga, Atici Esen Bellur, Ramazan Sivasligil.
- ↑ Relatório de Avaliação Público (EPAR) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para: Imatinib Teva .
- ^ Pílula amarga para Novartis Ärzte Zeitung online, 23 de outubro de 2012.
- ↑ Relatório de Avaliação Público (EPAR) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) sobre: Imatinib Actavis .
- ↑ apotheke adhoc: Glivec será genérica ( lembrança do originais de 4 de março de 2016 na Internet Archive ) Info: O arquivo de ligação foi inserido automaticamente e ainda não foi marcada. Verifique o link original e o arquivo de acordo com as instruções e, em seguida, remova este aviso. , 27 de fevereiro de 2013.
- ↑ a b Novartis está, em última análise, sujeita a In: Neue Zürcher Zeitung. a partir de 1º de abril de 2013.
- ↑ A batalha da patente do imatinibe da Novartis é retomada na Suprema Corte da Índia. In: thepharmaletter.com. a partir de 15 de agosto de 2011.
- ^ Ducking 'TRIPS em India: Uma saga que envolve a Novartis e a legalidade da seção 3 (d). In: Revisão da Escola Nacional de Direito da Índia. Volume 20, Número 2, 2008, pp. 131-155.
- ↑ Indústria farmacêutica no background do país. In: Tages-Anzeiger de 22 de agosto de 2012.
- ↑ J. Licitante: Proteção de propriedade intelectual, Focus online, 25 de janeiro de 2008.
- ↑ Declaração de Berna: Novartis abre dois processos na Índia: Pacientes com câncer e grupos de saúde exigem a retirada dos processos ( Memento de 14 de julho de 2010 no Arquivo da Internet ) (PDF; 25 kB), 26 de setembro de 2006.
- ↑ Comunicado à imprensa da EMA: Novartis Europharm Ltd retira seu pedido de autorização de comercialização para Ruvise (mesilato de imatinibe) , 24 de janeiro de 2013.