Imatinib

Fórmula estrutural
Fórmula estrutural do imatinib
Em geral
Nome não proprietário Imatinib
outros nomes

4 - [(4-metilpiperazin-1-il) metil] - N- {4-metil-3 - [(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] fenil} benzamida

Fórmula molecular C 29 H 31 N 7 O
Identificadores / bancos de dados externos
Número CAS
ECHA InfoCard 100,122,739
PubChem 5291
DrugBank DB00619
Wikidata Q177094
Informação sobre drogas
Código ATC

L01 XE01

Aula de drogas

Agente citostático

Mecanismo de ação

Tirosina-cinase - inibidor

propriedades
Massa molar 493,60 g mol −1
Ponto de fusão
  • 220,5 ° C (mesilato, α-polimorfo)
  • 214,0 ° C (mesilato, β-polimorfo)
instruções de segurança
Observe a isenção da exigência de rotulagem para medicamentos, dispositivos médicos, cosméticos, alimentos e rações
Rotulagem de perigo GHS
08 - Perigoso para a saúde

perigo

Frases H e P H: 341-351-360-362
P: 201-202-308 + 313
Tanto quanto possível e usual, unidades SI são usadas. Salvo indicação em contrário, os dados fornecidos aplicam-se às condições padrão .

Imatinib é um inibidor da proteína quinase usado para tratar a leucemia mieloide crônica (CML), tumores estromais gastrointestinais (GIST) e outras doenças malignas . É o ingrediente ativo do medicamento vendido pela Novartis sob o nome comercial Glivec (Europa / Austrália) ou Gleevec (EUA). O mesilato de imatinibe, um sal do ácido metanossulfônico , cujo nome era CGP57148B ou STI-571 durante a fase de desenvolvimento, é usado medicinalmente.

Mecanismo de ação

O cromossomo Filadélfia é encontrado em mais de 90% dos pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) . É um cromossomo 22 encurtado , que é criado pela troca de material genético entre os cromossomos 9 e 22. Este processo é denominado translocação . Isso funde o gene para uma enzima natural , a tirosina quinase ABL do cromossomo 9, com um fragmento do gene BCR no cromossomo 22. As células mutadas produzem a chamada proteína de fusão BCR-ABL, uma tirosina quinase com atividade aumentada em relação à ABL, que leva à reprodução descontrolada dos glóbulos brancos e desempenha um papel decisivo no desenvolvimento da LMC.

O imatinib é um inibidor específico que bloqueia a atividade da tirosina quinase ABL nas células doentes e, portanto, suprime a proliferação patologicamente aumentada de células-tronco mutantes do sangue.

O objetivo do tratamento da leucemia mieloide crônica com imatinibe é reduzir o número de clones de células patológicas, tanto quanto possível. Uma remissão molecular, na qual os transcritos de BCR-ABL não podem mais ser detectados mesmo por meio de métodos sensíveis (RT- PCR ), atinge apenas um pequeno grupo de pacientes. Cerca de 40% atingem uma redução significativa no BCR-ABL em PCR quantitativo (> 3 níveis log), em pelo menos 70% as metáfases com o cromossomo Filadélfia não são mais detectáveis ​​(redução citogenética completa). A normalização do hemograma (remissão hematológica completa) é alcançada com imatinibe em mais de 95% dos pacientes.

Mecanismo molecular de ação

O centro ativo da quinase BCR-ABL (verde), que causa a CML, é bloqueado pela molécula de imatinibe (vermelha).

O mecanismo de ação do Imatinib é o bloqueio competitivo e seletivo do sítio de ligação do ATP de tirosina quinases específicas, como. B. Abl, Bcr-Abl, c-Kit e o receptor PDGF . Este bloqueio impede a transferência de um resíduo de fosfato para o substrato. Imatinib também atua no Abl de ocorrência fisiológica. No entanto, as células saudáveis ​​têm vias de sinalização adicionais e sua função dificilmente é perturbada. As células cancerosas, por outro lado, são dependentes da atividade de Bcr-Abl e são severamente prejudicadas em sua capacidade de se dividir e sobreviver. Imatinib também tem como alvo ARG, DDR1 e NQO2. Esta última é uma oxidorredutase e não uma tirosina quinase.

Os inibidores da tirosina quinase dasatinib , Nilotinibe e SGX393 são desenvolvimentos do material com os mecanismos de acção semelhantes que podem representar uma alternativa terapêutica no caso de resistência ao imatinib ou intolerância .

metabolismo

Biodisponibilidade 98%
Ligação a proteínas plasmáticas 95%
metabolismo Hepático, predominantemente citocromo P450 3A4
Meia vida 18-22 horas
excreção Hepático
Formulário de administração Oralmente
gravidez avaliação cuidadosa de risco-benefício
( teratogênico em experimentos com animais)

O imatinib é metabolizado principalmente pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 , sendo o derivado N-desmetilpiperazina o principal metabólito com atividade residual. Os inibidores desta isoenzima ( por exemplo , eritromicina , cimetidina ou suco de toranja ) podem inibir o metabolismo do imatinibe e, assim, levar a um aumento nas concentrações plasmáticas e, consequentemente, a uma maior toxicidade. Existem também N-óxidos nos anéis de piperazina e pirimidina , bem como a oxidação do grupo metila aromático a álcool . A maior parte é excretada pela bílis (biliar) e, em menor extensão, pelos rins . Inalterado, 25% são eliminados. Imatinib é um inibidor competitivo dos citocromos CYP2C9 , CYP2D6, CYP3A4 / 5. O tempo de concentração plasmática máxima é de 1 a 2 horas.

Efeitos adversos e contra-indicações

O imatinib é geralmente bem tolerado. Os efeitos indesejáveis ​​incluem náuseas, vómitos, diarreia, dores musculares ( mialgia ), cãibras musculares, vermelhidão da pele, aumento dos valores do fígado (aumento das transaminases ), inchaço ( edema ) e alterações cutâneas. Imatinib é teratogênico em estudos com animais e, portanto, não deve ser usado durante a gravidez .

Propriedades físicas

O mesilato usado medicinalmente é um sólido cristalino que pode ocorrer em duas formas de cristal polimórfico . A forma α funde a 220,5 ° C com uma entalpia de fusão de −22,28 J g −1 , a forma β a 214,0 ° C com −31,38 J g −1. Ambas as formas são enantiotrópicas entre si. À temperatura ambiente, a forma β é a forma termodinamicamente estável. Uma patente de 2013 descreve quatro outras formas polimórficas que têm uma solubilidade mais alta do que a forma β.

Aspectos da lei de patentes

Quando expira a proteção da patente do preparado original Glivec , fabricantes de genéricos em países europeus querem entrar no mercado com medicamentos genéricos . Em janeiro de 2013, o Imatinibe Teva ( Teva ) foi aprovado para a indicação de leucemia mieloide crônica (LMC) em crianças e adultos com cromossomos Filadélfia positivos ; o Imatinibe Actavis recebeu uma recomendação de aprovação da Agência Europeia de Medicamentos. A proteção da patente expirou em 2016.

Em abril de 2013, a Suprema Corte da Índia, a mais alta corte indiana, decidiu em um julgamento seminal que o mesilato de imatinibe, o ingrediente ativo do Glivec , não tem proteção de patente na Índia. As autoridades indianas já haviam negado à Novartis o patenteamento do mesilato de imatinibe em 2006. A Lei de Patentes da Índia de 2005 exclui a proteção de patentes para substâncias medicinais no parágrafo 3 (d) se elas representarem apenas uma pequena modificação (por exemplo, sais, isômeros ou estruturas de cristal polimórfico ) de moléculas de substâncias medicinais já existentes e esta modificação não resulta em qualquer eficácia vantagem leva. A Novartis rebateu isso afirmando que a modificação da base de imatinibe já conhecida não era pequena, mas sim séria.

O regulamento indiano do parágrafo 3 (d) tem a intenção de evitar a extensão de uma proteção de patente existente com apenas mudanças mínimas no ingrediente ativo patenteado anteriormente ( perenização ). No entanto, Imatinib-Base não estava protegido por patentes, uma vez que antes de 2005 as patentes de substâncias medicinais geralmente não eram concedidas na Índia. Para o medicamento finalizado Glivec , a Novartis obteve direitos exclusivos de marketing por um período de cinco anos em 2003, com base em uma cláusula especial da lei de patentes indiana então aplicável, a Lei de Patentes da Índia de 1970 .

Outras áreas de aplicação

Além do tratamento de vários tipos de câncer, o mesilato de imatinibe também se destinava ao tratamento adicional da hipertensão arterial pulmonar (HAP). No entanto, a Novartis retirou um pedido de aprovação nesta área de aplicação depois que os dados necessários para avaliar a segurança do medicamento não puderam ser apresentados dentro do prazo especificado pelas autoridades.

Nomes comerciais

O imatinib está disponível comercialmente nos países da UE e na Suíça com o nome Glivec .

Links da web

literatura

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Evidência individual

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